Ｎｒｆ２と小Ｍａｆ二量体による協調的な生体防御遺伝子発現制御の解明

CNC (cap ’n’ collar) 群転写因子とMaf (v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene) 群転写因子は、様々な遺伝子発現制御に関わっている。Mafホモ二量体は、MARE (Maf認識配列) を認識し、CNC-小Mafヘテロ二量体は、ARE (抗酸化剤応答配列)またはCsMBE (CNC-小Maf結合配列)と呼ばれる配列を認識する。両者は良く似た配列であるが、5’末端がわずかに異なっている。CNC群転写因子Nrf2と小Maf因子からなるヘテロ二量体は酸化ストレスや親電子性物質に対する様々な生体防御遺伝子の発現を誘導することが知られている。Nrf2によるARE/CsMBE認識には502番目に位置するアラニン残基（A）が重要であり、これをチロシン（Y）に置換した変異体（Nrf2(A502Y)）は、MARE配列に対する親和性をもつ。本研究では、Nrf2変異体ノックインマウスを樹立し、表現型解析と高速シークエンサーで得られたデータの情報科学的解析を行った。その結果、Nrf2(A502Y)変異マウスでは、グルタチオン合成や過酸化水素の消去といった、親電子性物質誘導的なNrf2標的遺伝子の発現が著しく減弱していることが明らかになった。また、発現が減弱した遺伝子の近傍にはNrf2(A502Y)結合が見られなかった。この解析を通じて、ARE/CsMBEとMAREモチーフとの根本的な違いがマウス個体レベルで明らかになり、Nrf2が認識するDNA配列のわずかな違いが、生体の酸化ストレス応答において重要であることを明らかにした。

CNC (cap ’n’ collar) 群転写因子とMaf (v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene) 群転写因子は、様々な遺伝子発現制御に関わっている。Mafホモ二量体は、MARE (Maf認識配列) を認識し、CNC-小Mafヘテロ二量体は、ARE (抗酸化剤応答配列)またはCsMBE (CNC-小Maf結合配列)と呼ばれる配列を認識する。両者は良く似た配列であるが、5’末端がわずかに異なっている。CNC群転写因子Nrf2と小Maf因子からなるヘテロ二量体は酸化ストレスや親電子性物質に対する様々な生体防御遺伝子の発現を誘導することが知られている。Nrf2によるARE/CsMBE認識には502番目に位置するアラニン残基（A）が重要であり、これをチロシン（Y）に置換した変異体（Nrf2(A502Y)）は、MARE配列に対する親和性をもつ。本研究では、Nrf2変異体ノックインマウスを樹立し、表現型解析と高速シークエンサーで得られたデータの情報科学的解析を行った。その結果、Nrf2(A502Y)変異マウスでは、グルタチオン合成や過酸化水素の消去といった、親電子性物質誘導的なNrf2標的遺伝子の発現が著しく減弱していることが明らかになった。また、発現が減弱した遺伝子の近傍にはNrf2(A502Y)結合が見られなかった。この解析を通じて、ARE/CsMBEとMAREモチーフとの根本的な違いがマウス個体レベルで明らかになり、Nrf2が認識するDNA配列のわずかな違いが、生体の酸化ストレス応答において重要であることを明らかにした。