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高次クロマチン構造変換を介した抗酸化・抗炎症遺伝子制御機構の解明

阐明高阶染色质结构变化介导的抗氧化和抗炎基因调控机制

基本信息

批准号：
22K15376
负责人：
大槻晃史
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15376/
关键词：
酸化ストレス転写制御 NRF2 炎症エンハンサー

项目摘要

炎症応答は外来刺激に対する生体防御機構として重要であるが、一方で、過剰かつ慢性化した炎症は様々な疾患の原因となる。NRF2は抗酸化・解毒酵素の発現制御を担うマスター転写因子であり、様々な炎症性疾患の病態を緩和させる機能を持つ。近年のゲノム解析技術の進歩に伴い、様々な細胞・環境においてNRF2が結合するゲノム領域が網羅的に同定されてきたが、多くの場合、それらのゲノム領域によって制御される標的遺伝子を正確に特定するのは極めて難しい。本研究では、NRF2による標的遺伝子発現制御の際に生じるクロマチン構造を詳細に解析することで、エンハンサー・プロモーター間の長距離相互作用を介した標的遺伝子制御機構の解明に挑む。本年度はまず、ENCODEデータベースに収載されているクロマチン免疫沈降シークエンス (ChIP-Seq) データを詳細に解析し、NRF2の結合およびエンハンサー活性が見られる領域をゲノムワイドに定義した。次に、東北メディカル・メガバンク機構のヒト遺伝的バリアントデータベースを参照し、エンハンサー領域に対するNRF2結合能に影響を及ぼす可能性がある一塩基バリアントの有無を検索した。特に、NRF2の認識モチーフである抗酸化剤応答配列（ARE）内に存在するバリアントに着目し、約1,500個のバリアントを抽出することに成功した。来年度以降、見出された遺伝的バリアントが標的遺伝子の転写制御に及ぼす影響を実験的に検証するとともに、クロマチン構造の網羅的解析を実施する。

Inflammation responds to external stimuli, and biological defense mechanisms play an important role in the pathogenesis of inflammation. NRF2 is responsible for the production and control of anti-acidification and detoxification enzymes. In recent years, advances in analytical technology have been made in the fields of cell and environment, NRF2 and NRF, and it is extremely difficult to identify the target genes in the fields of cell and environment. In this study, we analyzed in detail the long-distance interaction between the target gene and the NRF2 gene during the development of the target gene. This year, the ENCODE database contains detailed analysis of NRF2 binding and NRF2 activity, and the ENCODE database contains detailed analysis of NRF2 binding and NRF2 activity. Second, the Northeast region of the country has a large number of organizations, such as the United States, Japan, the United States and the United States. In particular, NRF2 recognized that there were about 1,500 anti-acidification agents in the ARE and successfully extracted them. In the past year, the analysis of the network of the target gene, the control system and the influence of the target gene have been carried out.