LERE-QSAR法による薬物・タンパク質相互作用エネルギーの超精密予測 (2)

LERE-QSAR方法超精确预测药物-蛋白质相互作用能（2）

• 批准号: 15K07888
• 负责人: 中馬 寛
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K07888/
• 关键词: 情報科学; 定量的構造活性相関; 分子間相互作用; 分子軌道法; 理論・計算化学; 薬物・タンパク質相互作用

当初の年度計画に従い, 1. LERE代表エネルギー項の評価方法の精密化, 2. LERE-QSAR解析の応用と検証を行った.1.LERE代表エネルギー項の評価方法の精密化タンパク質とリガンドとの重要な相互作用の一つである分散力エネルギーの定量的評価には, 非経験的分子軌道法によるMP2法や結合クラスター法 (CCSD(T))などの電子相関を十分に取り込んだ理論と質の高い基底関数を組み合わせが不可欠である. しかし, 計算時間上, これらの方法を大規模分子へ適用することは困難である. 計算コストの小さなHartree-Fock (HF)理論に対して, 付加的かつ簡便に分散力相互作用エネルギーを評価可能な経験的パラメータに基づく関数形を導入したHF-Dtq法の提案と検証を行った. 約150種類の多様な非結合分子間力錯体ならびに複数のアミノ酸側鎖間の相互作用モデルに対して, MP2・MP3法や分散力補正を導入した最近のDFT-D法の計算結果との包括的な比較から, HF-Dtqが誤差0.6 kcal/mol以下と高精度にCCSD(T)/CBSの分子間相互作用エネルギーを再現可能であり, MP2・MP3, DFT-D法よりも計算精度・時間の両面で有用であることを示した.2.LERE-QSAR解析の応用と検証阻害剤/基質とタンパク質の結合平衡過程への適用として, (a) 亜鉛含有タンパク質のHistone Deacetylase (HDAC)と一連のベンズアミド型阻害剤系, (b) HIV-1 proteaseとKNI-272を含む一連のアロフェニルノルスタチン型阻害剤系, (c) Papainと一連の馬尿酸フェニルエステル基質系を, 酵素触媒反応における速度論的過程への適用として, (d) Trypsinと一連の馬尿酸フェニルエステル基質系を対象に, 上記1で提案の新しい分散力エネルギー評価を導入した精密化LERE-QSAR解析を実施し, 高い化学的精度で実測の自由エネルギー変化を再現可能であることを示した.

In the original annual plan, 1. LERE stands for precision of evaluation method of life cycle, 2. 1. LERE stands for the accurate evaluation of the qualitative and quantitative evaluation of the important interactions between the scattering forces and the QSAR. 2. The MP2 method and the CCSD(T) method are used for the quantitative evaluation of the electron correlation. The calculation time, the method of large-scale molecular application, the difficulty. The calculation method of Hartree-Fock (HF) theory is simple and convenient, and the dispersion force interaction is easy to generate. About 150 kinds of non-binding intermolecular interactions, MP2·MP3 method and dispersion force correction are introduced. The calculation results of recent DFT-D method include comparison, HF-Dtq error is less than 0.6 kcal/mol, high accuracy CCSD(T)/CBS intermolecular interactions, and reproduction possibility. MP2·MP3 method 2. Application of LERE-QSAR analysis to the identification of inhibitors/substrates and the binding equilibrium process of substances, (a) lead containing Histone Deacetylase (HDAC),(b) HIV-1 protease and KNI-272,(c) lead containing Histone Deacetylase (HDAC), (d) lead containing Histone Deacetylase (HDAC),(e) lead containing Histone Deacetylase (HDAC), (f) lead containing Histone Deacetylase (HDAC), and (f), (f) lead (c) Application of the rate-theoretic process of Papain and related hippuric acid matrix systems to enzyme-catalyzed reactions, (d) Implementation of the new dispersion force evaluation of Trypsin and related hippuric acid matrix systems proposed in the above note 1 to refine LERE-QSAR analysis, High chemical precision, measurement and free reproduction are possible.

项目成果

ヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) －ベンズア ミド系阻害剤複合体形成に関する結合自由エネ ルギー変化の非経験的分子軌道法に基づく相関解析

基于从头分子轨道法与组蛋白脱乙酰酶（HDAC）-苯甲酰胺抑制剂复合物形成相关的结合自由能变化的相关性分析

• 发表时间: 2015
• 作者: 濱野綾那;谷山萌;吉田達貞;中馬寛
• 通讯作者: 中馬寛

QM/MM (ONIOM) 法を用いたシステインプロテ アーゼによる馬尿酸フェニルエステル加水分解 反応の理論的考察

QM/MM（ONIOM）法半胱氨酸蛋白酶水解马尿酸苯酯反应的理论思考

• 发表时间: 2015
• 作者: 倉橋昌大;馬島彬;吉田達貞;中馬寛
• 通讯作者: 中馬寛

Crystallographic Binding Poses and Metabolites of Antipsychotic Thioridazine by Cytochrome P450 2D6; LC-UV-MS/MS Analysis, Molecular Dynamics and Density Functional Calculations

细胞色素 P450 2D6 测定抗精神病药物硫利达嗪的晶体结合姿势和代谢物；

• 发表时间: 2015
• 作者: 笹原克則;馬島彬;吉田達貞;中馬寛
• 通讯作者: 中馬寛

A simple and efficient dispersion correction to the Hartree-Fock theory (2): Incorporation of a geometrical correction for the basis set superposition error

Hartree-Fock理论的简单有效的色散校正（2）：结合基组叠加误差的几何校正

• DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.08.008
• 发表时间: 2016
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 2.7
• 作者: Tatsusada Yoshida;Takahisa Hayashi;Akira Mashima;Hiroshi Chuman
• 通讯作者: Hiroshi Chuman

リガンド－タンパク質複合体の分散力相互作用 の検討: Hartree-Fock 理論に対する分散力補正

配体-蛋白质复合物中色散力相互作用的研究：Hartree-Fock 理论的色散力校正

• 发表时间: 2015
• 作者: 吉田達貞;林敬久;倉橋昌大;馬島彬;笹原克則;中馬寛
• 通讯作者: 中馬寛