多角的アプローチによるしびれ感知の分子－神経機構の解明

使用多方面的方法阐明麻木感知的分子和神经机制

• 批准号: 16J09147
• 负责人: 三宅 崇仁
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-22 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16J09147/
• 关键词: 疼痛; TRPチャネル; 温度生物学; 神経科学; 抗がん剤誘発末梢神経障害

申請者は大腸がんに使用される白金系抗がん剤オキサリプラチン（L-OHP）によって惹起される、寒冷被爆により惹起・増悪する急性末梢神経障害に着目した検討を行った。Ca2+イメージング法やwestern blotting法にて検討した結果、L-OHPやその特徴的な代謝物シュウ酸の細胞膜透過型アナログを前処置すると、プロリン水酸化酵素（PHD）が阻害されること、および侵害受容器ヒトTRPA1（hTRPA1）のROS感受性が高まることが明らかとなった。また、PHD阻害薬dimethyloxaloylglycine（DMOG）を前処置すると、hTRPA1のROS感受性が増強することがわかった。さらに冷刺激に対するhTRPA1の応答を検討すると、無処置の場合では、hTRPA1は冷感受性応答を示さなかったが、DMOGを前処置すると、強い冷感受性応答を示し、その応答はミトコンドリア選択的ROS除去薬であるmitoTEMPOにより有意に抑制された。またマウスを用いた行動解析も行い、L-OHPやDMOGを投与したマウスは、冷刺激に対して過敏になり、これはTRPA1阻害薬やROS除去剤の投与によって抑制されることがわかった。以上の結果より、L-OHPや代謝物シュウ酸によるhTRPA1プロリン残基の水酸化阻害は、hTRPA1のROS感受性を高め、冷刺激によりミトコンドリアから誘発されるROSを感知できるようになり、間接的に冷感受性をもたらすことが明らかとなった。このようなメカニズムは、臨床的に観察されるL-OHP誘発性冷刺激過敏応答に密接に関与していると考えられる。この研究成果は、論文に掲載され（Nature Communications, IF: 11.32）、またプレスリリースも行った。また複数の国内学会や国際学会でも発表し、非常にインパクトの高い研究として受け入れられている。

The applicant shall conduct investigation on acute peripheral nerve damage caused by cold explosion due to the use of platinum system anti-inflammatory (L-OHP). The results of Ca2 +-induced degradation and western blotting showed that L-OHP was characterized by its metabolites and its membrane-permeable pathway, and that the ROS sensitivity of PPD was higher than that of TRPA1 (hTRPA1). PHD inhibitor dimethyloylglycine (DMOG) was previously treated and hTRPA1 ROS sensitivity increased. hTRPA1 response to cold stimulation is discussed in the absence of treatment, hTRPA1 response to cold sensitivity is indicated, DMOG response is pre-treated, strong cold sensitivity is indicated, and all responses are intentionally inhibited by ROS removal from the selected environment. Action analysis, L-OHP, DMOG, cold stimulation, TRPA1, ROS removal, and inhibition These results indicate that L-OHP and its metabolites, such as its acid, inhibit the hydrolysis of hTRPA1 residues, increase hTRPA1 ROS sensitivity, and induce ROS sensing by cold stimulation, as well as indirect cold sensitivity. This is a clinical study of L-OHP induced cold allergy. The results of this research are published in Nature Communications, IF: 11.32. A number of domestic and international societies have been established to conduct research and research in the field.

项目成果

TRPA1チャネルの温度感受性

TRPA1 通道的温度敏感性

• 发表时间: 2016
• 作者: 三宅崇仁;中村彩希;趙 萌;宗可奈子;井上圭亮;沼田朋大;高橋重成;白川久志;森 泰生;中川貴之;金子周司;三宅崇仁
• 通讯作者: 三宅崇仁

プロリン水酸化によるTRPA1チャネルの冷感受性制御機構

脯氨酸羟基化对TRPA1通道的冷敏调节机制

• 发表时间: 2016
• 作者: 三宅崇仁;中村彩希;趙 萌;浜野智;井上圭亮;沼田朋大;高橋重成;白川久志;森 泰生;中川貴之;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

「しびれ」と抗がん剤副作用における一次感覚神経TRPA1の役割

初级感觉神经TRPA1在“麻木”和抗癌药物副作用中的作用

• 发表时间: 2017
• 作者: 三宅崇仁;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

オキサリプラチン誘発急性末梢神経におけるTRPA1の関与オキサリプラチンによるヒトTRPA1の冷感受性制御機構（The regulatory effect of oxaliplatin on human TRPA1 cold sensitivity）

TRPA1参与奥沙利铂诱导的急性周围神经奥沙利铂对人TRPA1冷敏感性的调节作用

• 发表时间: 2017
• 作者: 三宅崇仁;中村彩希;趙 萌;宗可奈子;井上圭亮;沼田朋大;高橋重成;白川久志;森 泰生;中川貴之;金子周司
• 通讯作者: 金子周司

Cold sensitivity of TRPA1 is unveiled by the prolyl hydroxylation blockade-induced sensitization to ROS.

• DOI: 10.1038/ncomms12840
• 发表时间: 2016-09-15
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Miyake, Takahito;Nakamura, Saki;Zhao, Meng;So, Kanako;Inoue, Keisuke;Numata, Tomohiro;Takahashi, Nobuaki;Shirakawa, Hisashi;Mori, Yasuo;Nakagawa, Takayuki;Kaneko, Shuji
• 通讯作者: Kaneko, Shuji