重合体形成阻害を標的としたポリグルタミン病の新規治療法開発

开发针对多聚谷氨酰胺疾病的新疗法，以抑制聚合物形成为目标

• 批准号: 16K09670
• 负责人: 他田 正義
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Niigata University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K09670/
• 关键词: 脊髄小脳変性症; 小脳性運動失調; 評価法; モデル線虫; 治療薬開発; ポリグルタミン病; 定量評価法; 脳神経疾患; 治療法開発; 臨床評価法

(1) 重合体形成阻害を分子標的としたモデル線虫による薬剤スクリーニング：初期スクリーニングで得られた約300の候補薬の中から既に本邦で臨床使用されている25薬剤を抽出し、ポリグルタミン病モデル線虫を用いて治療効果を検討した。その結果、6薬剤がモデル線虫の封入体面積・総数を有意に減少させた。この中で、既に広く臨床使用されている QAI-39095 に注目し、モデル線虫の表現型解析および生化学的解析を行った。QAI-39095投与により、封入体数・面積の減少、運動能の改善、寿命の延長、重合体量の減少が生じることを確認した。(2) マチャド・ジョセフ病患者由来線維芽細胞からのiPS細胞の樹立：熊本大学発生医学研究所の協力を得て、SCA3患者2名の皮膚組織からiPS細胞の樹立を試みたが、不成功に終わった。(3) 小脳性運動失調の新たな定量評価法の開発：iPad を用いた上肢運動機能評価システム iPatax (iPad Application for Evaluating Ataxia) を開発した。健常者および小脳失調症患者を対象とした解析で、視標追跡課題における速度の変動係数が小脳性運動失調の臨床重症度と高い正の相関を示すことを明らかにした。さらに、脊髄小脳変性症 (SCD) 患者の自然歴や治療効果判定に iPatax視標追跡検査が有用であることを示した。また、Kinectセンサーを用いた3次元歩行解析システムを開発した。(4) 患者に対する治療介入試験：SCD患者29例を対象として、禁煙薬であるバレニクリン酒石酸塩の有効性と安全性を検討した。8週間の服用で嘔気を7例 (24.1%) に認めたが、重篤な副作用は認めなかった。高用量群（2mg/日）と低用量群（0.5mg/日）の2群比較において、8週間の服用により、高用量群では低用量群に比して臨床評価スケールSARAの歩行項目が有意に改善した。また、治療効果判定に iPatax視標追跡検査が有用であることを示した。

(1) the formation of coincidences that hinder the formation of molecules is known to be effective in the early stages of the disease, including the use of the bed, the use of the bed, the extraction of the molecules, and the treatment of the disease. According to the results of the test, 6 years old, the number of worms sealed in a decent number of times is intended to decrease. In the middle and in the middle, both the bed and the bed are used to analyze the biochemistry of QAI-39095 and insect. QAI-39095 investment and investment, the number of sealed bodies is less, exercise energy is improved, life is lengthened, and coincidence mass is less expensive to make sure. (2) the origin of the disease patients: the establishment of the iPS cells: the coordination of the Institute of Health Medicine of Kumamoto University, the tissue of 2 patients with SCA3, the iPS cells of the patients, and the failure of the patients. (3) A new quantitative method for minor sexual incapacitation is available: the iPad can use the upper limb motor to enable the iPatax (iPad Application for Evaluating Ataxia) to start the exercise. For normal people, the patients with microsomia show that the patients are suffering from microsomia, the patients with microsomia and the patients with microsomia. Patients with spinal microsomia (SCD) were naturally treated. The results showed that it was useful to treat iPatax patients. The data and Kinect data will be parsed in 3-dimensional lines to start the operation. (4) Interventional therapy: 29 patients with SCD were diagnosed as having sex, safety and safety. Seven patients (24.1%) were treated with salbutamol within 8 days, and the side effects were severe. High dose group (2mg/ day), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day), high dose group (high dose group), low dose group (0.5mg/ day The result of the treatment is that it is found that it is useful to use iPatax.

项目成果

小脳症状をどう捉えるか：小脳機能に基づく小脳症状の再構築

如何理解小脑症状：根据小脑功能重建小脑症状

• 发表时间: 2016
• 期刊: MDSJ Letters
• 作者: 他田正義;西澤正豊;小野寺理
• 通讯作者: 小野寺理

Expansions of intronic TTTCA and TTTTA repeats in benign adult familial myoclonic epilepsy

• DOI: 10.1038/s41588-018-0067-2
• 发表时间: 2018-04-01
• 期刊: NATURE GENETICS
• 影响因子: 30.8
• 作者: Ishiura, Hiroyuki;Doi, Koichiro;Tsuji, Shoji
• 通讯作者: Tsuji, Shoji

【遺伝性脊髄小脳失調症の病態と治療展望】 本邦における遺伝性脊髄小脳変性症の全体像.

[遗传性脊髓小脑共济失调的病理学和治疗展望]日本遗传性脊髓小脑共济失调的概况。

• 发表时间: 2017
• 期刊: Brain Nerve
• 作者: 他田正義;横関明男;小野寺理.
• 通讯作者: 小野寺理.

高齢者における小脳失調症に対する診断アプローチ

老年人小脑性共济失调的诊断方法

• 发表时间: 2016
• 期刊: Geriat Med
• 作者: 高橋茉那;他田正義;下畑享良;西澤正豊.
• 通讯作者: 西澤正豊.

脊髄小脳変性症に対するバレニクリン酒石酸塩の治療効果の検討

酒石酸伐尼克兰治疗脊髓小脑变性的疗效观察

• 发表时间: 2016
• 作者: Takahiro Nagai;Masayoshi Tada;Jun Tokunaga;Osamu Onodera.;他田正義，徳永純，徳武孝允，石原智彦，野崎洋明，関根有美，堅田慎一，横関明男，小野寺理，西澤正豊.
• 通讯作者: 他田正義，徳永純，徳武孝允，石原智彦，野崎洋明，関根有美，堅田慎一，横関明男，小野寺理，西澤正豊.