Toll様受容体を介す熱性痙攣と続発性てんかんの病態解明と新規分子標的療法の開発

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自然免疫を作動させるToll様受容体（Toll like receptor：TLR）は、てんかん等のけいれん性疾患の病態に関与すると近年報告されている。しかしTLR経路が熱性けいれんや熱性けいれん重積後の内側側頭葉てんかん発症に及ぼす影響は未解明である。そこで熱性けいれん及び熱性けいれん重積後の側頭葉てんかん発症の動物モデルを用いて、代表的なTLRであるTLR3/4についての検討を行った。まずはTLR機能が熱性けいれんに与える影響を、熱性けいれんの動物モデルである幼弱ラット温熱誘発けいれんモデルを用いて検討した。このモデルでは、TLR3リガンドのPolyinosinic-polycytidylic acid (PolyI:C)、TLR4リガンドのリポ多糖（Lipopolysaccahride：LPS）及び High mobility group box 1(HMGB1)の投与により、温熱誘発けいれんの発現は有意に促進されることが明らかとなった。次に熱性けいれん重積の動物モデルである幼弱ラット温熱誘発けいれん重積モデルを用いて、TLR機能が熱性けいれん重積後の側頭葉てんかん発症に及ぼす影響を検討した。このモデルを用いて、温熱誘発けいれん重積の１時間後にHMGB1を投与すると、成熟期での後天性てんかんの発症が有意に促進されることが明らかとなった。動物実験の知見をそのままヒトの病態に当てはめることはできないが、今回の結果によりTLR3/4機能が熱性けいれんや熱性けいれん重積後の内側側頭葉てんかんの発症に重要な役割を持つ可能性が示唆された。また近年ではこれら炎症性メディエーター機能を治療に応用する試みもなされており、難治性てんかんに対する新たなる治療薬開発への応用が期待される。