理論的な薬剤設計に基づくがん特異的Gd造影剤の開発

基于理论药物设计开发癌症特异性Gd造影剂

• 批准号: 16K10307
• 负责人: 島田 健裕
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16K10307/
• 关键词: Gd造影剤; がん特異的; 核磁気共鳴画像（MRI); MRI造影剤

がん特異的なMRI造影剤を開発するためには、多くの造影剤をがんに運ぶ必要があるが、大量の造影剤をがんに運ぶのは困難であることから、がんに対して特異的なMRI造影剤は、未だ開発されていない。そこで本研究では、①がんの画像化に必要なガドリニウム（Gd）の量を体系的に検討し、②がんに特異的に運搬することが可能な抗体に必要量のGd結合することで、“がん特異的なGd造影剤の開発”を行うことを計画した。Gdの量と造影効果を動物用MRI装置で確認したところ、がんを明瞭に描出するためには、ある程度の量のGdが必要であると考えられた。また担がんマウスにおけるRI標識抗体の腫瘍集積量の検討から、抗体量が多くなると集積量が飽和し、一定量の抗体しか結合できないことが予想された。従って、Gd結合抗体としては、一分子の抗体に対して多くのGdを結合する必要があることが明らかとなった。そこで多くのGdを結合することが可能な高分子化合物「デンドリマー」を選択し、異なるサイズを有するデンドリマーの末端に対してGdと安定な錯体を形成するキレート剤であるDOTAを結合した分子の設計、合成を試みた。DOTAのGdとの配位能を残したままデンドリマーのアミンに結合するための手段として、チオールとマレイミドの反応性を利用して、デンドリマーにチオールを導入し、マレイミド結合DOTA誘導体と反応させることとした。抗体とデンドリマーの結合としてはクリックケミストリ―を利用することで、デンドリマーの数を制御した状態で抗体へ導入可能であると考えられる。合成が複雑であったため、残念ながら最終分子の取得には至らなかった。

が ん specific MRI imaging な tonic を open 発 す る た め に は, multiple く の imaging tonic を が ん に luck ぶ necessary が あ る が, massive の imaging tonic を が ん に luck ぶ の は difficult で あ る こ と か ら, が ん に し seaborne て specific MRI imaging な tonic は, not だ 発 さ れ て い な い. そ こ で this study で は, (1) が ん の portrait turn に necessary な ガ ド リ ニ ウ ム (Gd) の を system に beg し 検, (2) が ん に specific に carrying す る こ と が の Gd may な antibody に necessary quantity combination す る こ と で, "が ん specific な Gd imaging tonic の 発" を line う こ と を project し た. Amount of Gd の と imaging services fruit を animals with magnetic resonance imaging (MRI) device で confirm し た と こ ろ, が ん を clear に trace す る た め に は, あ る amount degree の の Gd が necessary で あ る と exam え ら れ た. ま た bear が ん マ ウ ス に お け る RI logo antibody の swollen sores set volume の 検 please か ら, antibody quantity が く な る と set volume が saturated し, a certain amount の antibody し か combining で き な い こ と が to think さ れ た. 従 っ て, Gd combined with antibody と し て は, a molecular の antibody に し seaborne て more く の Gd を combining す る necessary が あ る こ と が Ming ら か と な っ た. そ こ で more く の Gd を combining す る こ と が may な polymer "デ ン ド リ マ ー" を sentaku し, different な る サ イ ズ を have す る デ ン ド リ マ ー の end に し seaborne て Gd と settle な misprinted を form す る キ レ ー ト tonic で あ る DOTA を combining し た molecular の design and synthesis of を try み た. DOTA の Gd と の configurational energy を residual し た ま ま デ ン ド リ マ ー の ア ミ ン に combining す る た め の means と し て, チ オ ー ル と マ レ イ ミ ド の anti 応 を using し て, デ ン ド リ マ ー に チ オ ー ル を import し, マ レ イ ミ ド inverse DOTA induced body と 応 さ せ る こ と と し た. Antibody と デ ン ド リ マ ー の combining と し て は ク リ ッ ク ケ ミ ス ト リ - を using す る こ と で, デ ン ド リ マ ー の number を suppression し た state で antibody へ import may で あ る と exam え ら れ る. Synthesize が complex 雑であったため, residual ながら final molecule が to obtain に った to らな った った.