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HLAの関与する解熱鎮痛薬誘因性重症薬疹の初期発症メカニズムの解明

解热镇痛药致HLA严重药疹早期发病机制的阐明

基本信息

批准号：
17K08482
负责人：
岡本好海
金额：
$ 3万
依托单位：
National Institute of Health Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-01 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）は免疫系を介する重篤副作用である。近年、被疑薬毎にSJS/TEN発症と関連するヒト白血球抗原（HLA）多型があることが明らかとなってきた。低分子薬物が異常免疫応答を誘導する機序としては、薬物が体内のタンパク質に結合し抗原性を得るというハプテン仮説の他に、薬物が免疫系の受容体と直接相互作用するというp-i仮説、薬物がヒト白血球抗原に提示されるペプチドの種類を変えるというAltered peptide repertoire仮説が提唱されている。本研究では、SJS/TEN発症機序の解明を行うことを目的とし、HLAとの関連が明らかとなっている複数の被疑薬とHLAの組み合わせについて、1）被疑薬と関連HLAタンパク質との分子間相互作用解析装置Octetを用いた親和性評価、及び2）可溶性HLA発現C1R細胞とLC-MSを用いたHLA提示ペプチドの網羅的解析を行った。その結果、複数の被疑薬と関連するHLAタンパク質との組み合わせについて、その解離定数を比較評価することができた。また、可溶性HLAを発現するC1R細胞から、HLA-B2M-ペプチド複合体を精製するプロトコルを確立した。この系を用いて、HLA-A*02:06、HLA-B*15:02、HLA-B:51:01提示ペプチドをそれぞれ1,000種類以上同定した。HLA-B*02:06提示ペプチドに対してアセトアミノフェンまたはロキソプロフェン処理の影響を、HLA-B*15:02、HLA-B*51:01提示ペプチドに対して抗てんかん薬処理の影響を、それぞれ解析した。その結果、特定の薬剤とHLAたんぱく質の組み合わせにより、特殊なペプチドの提示が誘導されることを見出した。

スティーブンス · ジョンソン syndrome (SJS) および toxic epidermal 壊 die (TEN) は immune を interface する heavy Benedict side effects である. In recent years, suspected 薬 their に SJS/TEN 発 disease と masato even するヒト leukocyte antigen (HLA) polymorphism があることが Ming らかとなってきた. Low molecular 薬 content が abnormal immune 応 answer を induced する machine sequence としては, 薬が body のタンパク qualitative に combining し antigenicity を must るというハプテン仮の said he に, 薬が immune system の by let body と direct interaction するという p - I 仮 said, 薬がヒト leucocyte antigen に prompt されるペプチドの kinds を - えるという Alte red peptide repertoire仮 says が vocals されてるる. This study では, SJS/TEN 発 disease machine sequence の interpret を line うことを purpose とし, HLA との masato even が Ming らかとなっている plural の suspected 薬と HLA の group み close わせについて, 1) suspected 薬と masato even HLA タンパク qualitative との intermolecular interactions parsing device Octet を with いた affinity review 価, and び 2) soluble Hla-activated C1R cells とLC-MSを use とたHLA to indicate the analysis of ペプチド snares を rows った. その results, plural の suspected 薬と masato even する HLA タンパク qualitative との group み close わせについて, その dissociation constant を comparative review 価することができた. また, soluble HLA を発 now する C1R cells から, HLA - B2M - ペプチド complex を refined するプロトコルを establish した. この is を with いて, HLA - A * 02:06, HLA - B * 15:02, HLA - B: 51:01 prompt ペプチドをそれぞれ over 1000 species with fixed した. HLA - B * 02:06 prompt ペプチドにし seaborne てアセトアミノフェンまたはロキソプロフェン処の influence を, HLA 15:02, HLA - B - B * * 51:01 prompt ペプチドにし seaborne て resistance てんかん薬処の influence を, それぞれ parsing した. その results, specific の薬 tonic と HLA たんぱく qualitative の group み close わせにより, special なペプチドの prompt が induced されることを shows した.