The analysis of HIV transcriptional regulation and development of new HIV drugs

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ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症/AIDSの感染者数は全世界で約39万人、毎年の新規感染者数は1.8万人、死亡者は940,000人と推定されており、未だ猛威をふるう感染症である。その治療法は確立されたものの、根治療法ではなく、生涯にわたり治療を受けることが要求される。その為、耐性ウイルスの出現や重篤な副作用が問題となっており、これらを克服する新しいHIV 治療薬の開発が望まれている。その最適な標的の一つがHIV転写活性過程である。本過程は、主に宿主転写因子NFκＢとウイルス由来の転写活性化因子Tatにより制御されている。後者のTatによる転写活性化は、宿主の転写伸長因子P-TEFb（CDK9とcyclin T1 の複合体）によって担われており、これらがHIV転写活性化複合体（Tat/P-TEFb複合体）を形成することでHIV転写が活性化される。本過程は特に潜伏感染状態を制御する重要な過程にも関わらず、それを標的としたHIV治療薬は現在開発されていない。本年度は、Tat特異的に形成されるCDK9キャビティを用いたin silicoスクリーニングから見出されていたCDK9阻害化合物について詳細に解析を行った。その結果、CDK9に対してin vitroで最も強い阻害活性を示す化合物＃127がCDK6についてもin vitroで阻害効果を示すことを見出し、その理由としてCDK9のhidden cavity がCDK6でも保存されていることを見出した。また、CDK9とCDK6のcavityの比較から、CDK9のキナーゼ活性に極めて重要なアミノ酸残基は、CDK9のhidden cavityを構成しているアミノ残残基であるIle61であることが示唆された。本知見はCDK9のhidden cavityが新規CDK9阻害剤の開発に不可欠な情報を提供し、HIV転写を標的とした新規HIV治療薬の開発に大きく寄与するものである。