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Contribution of inflammatory factors on cerebral aneurysm formation and rupture

炎症因子对脑动脉瘤形成和破裂的影响

基本信息

批准号：
19591682
负责人：
MATSUBARA Shunji
金额：
$ 2.91万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19591682/
关键词：
脳動脈瘤炎症性サイトカイン血管内皮不安定性接着因子

项目摘要

脳動脈瘤形成初期から炎症性マーカーを指標に脳動脈瘤形成と炎症との関係を調べ、血管壁の炎症性変化の抑制が脳動脈瘤形成抑制に寄与するかどうかを解析し、炎症性変化における白血球接着因子の役割を検討した。電子顕微鏡による内皮細胞形態と脳動脈瘤形成との関連性を解析し、また顕微鏡下で摘出した脳血管の血管壁障害に関わる白血球遊走・接着因子であるMCP-1, P-selectin, E-selectin, cellular adhesion moleoule-1(ICAM-1), vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1)およびP-selectin glyroprtein ligand 1 (PSGL-1)や炎症関連分子であるTNF-αのmRNAを定量RT-PCRにて測定した。また免疫組織染色でP-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1やMMP-9の発現分布を観察し、血管壁の炎症性変化の推移と脳動脈瘤形成の関連性を解析した。脳動脈形成初期から増大に相関して接着因子、炎症関連分子の発現が転写レベルから増加しており、脳動脈形成および増大において炎症性変化が大きく寄与することを明らかにし、この発現を抑制することにより脳動脈瘤形成が抑制できれば治療に有用と想われた。そこで白血球接着因子の発現抑制を示す可能性がある薬物としてibudilastを使用し、動脈瘤形成が抑制されるかどうか評価した。Ibudilastは非選択的にphosphodiesrase 4(PDE4)阻害作用を有しており、抗炎症作用を示すことが報告されている。免疫組織学的評価では動脈瘤壁では上記の炎症関連分子に加えて、PDE4が強く発現することを確認した。Ihudilast投与群では未治療群に較べて動脈瘤用変化の内皮傷害や動脈瘤形成頻度が低下した。この抑制効果と相関して動脈瘤好発部位血管壁でのP-selectin, E-selectin, IC細-1やTNF-αのmRNA発現が低下した。またこれらの分子は血管内皮細胞で発現力{みられたことからさらに血管内皮細胞を用いてTNF-α刺激下でのP-selectin, E-selectin, ICAM-1発現がlbudilastにより抑制されることを明らかにした。これらの結果から動脈瘤形成にはPDE4活性化による炎症性変化も寄与していることが示唆された。以上の結果を国際学会2008 strokeで発表後、英文誌に投稿中である。

Inflammatory changes in the early stages of aneurysm formation are regulated by the relationship between aneurysm formation and inflammation. Inflammatory changes in the vascular wall are inhibited by the inhibition of aneurysm formation. Microscopic analysis of the relationship between endothelial cell morphology and aneurysm formation; microscopic extraction of endothelial cells and vascular barrier; leukocyte migration; adhesion factors MCP-1, P-selectin, E-selectin, cellular adhesion molecule-1(ICAM-1); Vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) and P-selectin glycoprotein ligand 1 (PSGL-1) were quantified by RT-PCR. Immunohistochemical staining was used to detect the expression and distribution of P-selectin, E-selectin, ICAM-1, VCAM-1 and MMP-9, and to analyze the relationship between the progression of inflammatory changes in vascular walls and the formation of aneurysms. In the early stages of arteriogenesis, the expression of adhesion factors and inflammation-related molecules increased, arteriogenesis increased, inflammatory changes increased, angiogenesis was inhibited, and angiogenesis was inhibited. The possibility of inhibiting the development of leukocyte adhesion factor is evaluated by the use of ibudilast and inhibition of aneurysm formation. Ibudilast has been reported to have an anti-inflammatory effect on non-selective phosphodiesrase 4(PDE4). Immunohistologic evaluation confirmed the presence of inflammation-related molecules in the tumor wall. The incidence of endothelial injury and aneurysm formation was lower in Ihudilast group than in untreated group. Related to this inhibitory effect, the expression of P-selectin, E-selectin, IC-1 and TNF-α mRNA in the blood vessel wall of the aneurysm site was reduced. The expression of P-selectin, E-selectin, ICAM-1 in vascular endothelial cells stimulated by TNF-α was inhibited by TNF-α. The result is that the PDE4 is activated, and the inflammatory cells are activated. The above results were published in the 2008 stroke of the International Society and submitted to the English Journal.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Endothelial damage due to impaired NO hioavailability triggers cerebral aneurysm formation in female rats-Endothelial damage and cerehral aneurysm

NO硫利用度受损导致的内皮损伤引发雌性大鼠脑动脉瘤形成-内皮损伤和脑动脉瘤

DOI：
发表时间：
2009
期刊：
J Hypertens (掲載予定)
影响因子：
0
作者：
Tamura T;Jamous MA;Kitazato KT;Yagi K;Tada Y;Uno M;Nagahiro S
通讯作者：
Nagahiro S

Protective mechanisms of the angiotensin II type 1 receptor blacker candesartan against cerebral ischemia : in-vivo and in-vitro studies

血管紧张素II 1型受体黑坎地沙坦对脑缺血的保护机制：体内和体外研究

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
Journal of Hypertension 26(7)
影响因子：
0
作者：
Liu H;Kitazato KT;Uno M;Yagi K;Kanematsu Y;Tamura T;Tada Y;Kinouchi T;Nagahiro S
通讯作者：
Nagahiro S

Endothelial injury and inflammatory response induced by hemodynamic changes preceding intracranial aneurysm formation: experimental study in rats