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ヒトABCトランスポーターの遺伝子多型を認識するタンパク品質管理機構の解明

阐明识别人类 ABC 转运蛋白遗传多态性的蛋白质质量控制机制

基本信息

批准号：
19659136
负责人：
石川智久
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The Institute of Physical and Chemical Research (2009)Tokyo Institute of Technology (2007-2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659136/
关键词：
タンパク質糖鎖遺伝子多型トランスポーター翻訳後修飾

项目摘要

ヒトABC(ATP-Binding Cassette)トランスポーターは、細胞内代謝物の輸送や癌の抗癌剤耐性に関与する重要な膜タンパク質である。平成21年度我々は、ヒトABCトランスポーターABCC11のSNPの中でも、タンパク質の安定性が変化し発現レベルが変わるSNPに注目し、その多型を認識するタンパク質品質管理機構の細胞内分子メカニズムを解明した。タンパク質の発現レベルが著しく低いABCC11の非同義置換G180R(Gly180Arg)SNPバリアントは、ユビキチン化を経て分解されていることを証明した(Toyoda Y, et al.Earwax, osmidrosis, and breast cancer : why does one SNP(538G>A)in the human ABC transporter ABCC11 gene determine earwax type? FASEB J.23(6):2001-2013.2009)。一方、ABCG2の糖鎖付加は複数のステップを経て進行すると考えられる。それぞれのステップに特異的阻害剤をABCG2発現細胞に作用させ、ABCG2の発現量・発現部位(形質膜・細胞内)・輸送機能等の変化を解明した。その結果、ABCG2蛋白質の安定性において、ジスルフィド結合に加えて、N-結合性糖鎖が重要であることが判った(Nakagawa H, et al.Disruption of N-linked glycosylation enhances ubiquitin-mediated proteasomal degradation of human ATP-binding cassette transporter ABCG2. FEBS J.276(24),7237-7252,2009)。

ヒト of ABC (ATP Binding Cassette) トランスポーターは, intracellular metabolites の conveying のや cancer anticancer tonic patience に masato and する important な membrane タンパク qualitative である. Pp.47-53 21 year I 々は, ヒト ABC トランスポーター ABCC11 の SNPS in のでも, タンパク qualitative の stability が variations change し発 now レベルが - わる SNP に attention し, その polymorphism を know するタンパク mass quality management organization の intracellular molecules メカニズムを interpret した. タンパク qualitative の発 now レベルが the しく low い ABCC11 の non-synonymous replacement G180R (Gly180Arg) SNP バリアントは, ユビキチン change を経て decomposition されていることを prove した (Toyoda Y, et al. Earwax, osmidrosis, and breast cancer : why does one SNP(538G>A)in the human ABC transporter ABCC11 gene determine earwax type? FASEB J.23(6):2001-2013.2009. One party, ABCG2 <s:1> sugar conjugation plus <s:1> complex numbers ステップをステップを are て to be すると examined えられる. それぞれのステップに specific resistance against tonic を ABCG2 発 now cells にさせ, ABCG2 の発 now quantity, 発 now parts (shape plasma membrane, cell), conveying function の variations change を interpret した. その results, ABCG2 protein の stability において, ジスルフィド combining に plus えて, N - associative sugar lock が important であることが convicted った (Nakagawa H, et al.Disruption of N-linked glycosylation enhances ubiquitin-mediated proteasomal degradation of human ATP-binding cassette transporter ABCG2.FEBS J.276(24),7237-7252,2009.