Cytokine gene transcription of IL-12 in IBD

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Nach Vorarbeiten kommt dem Zytokin IL-12 (p35/p40) eine entscheidende Bedeutung in der Pathogenese des M.Crohn zu; einer Erkrankung, die sich aus bisher unbekannten Ursachen vorwiegend im terminalen Ileum manifestiert. Voruntersuchungen an IL-12 p40 Promotor-transgenen Mäusen zeigten, dass eine Zellpopulation im terminalen Ileum im Vergleich zu Zellen in anderen Darmabschnitten eine präferentielle Aktivierung des IL-12 p40 Genpromotors in vivo aufweist. Nachfolgende Untersuchungen weisen darauf hin, dass es sich hierbei um Makrophagen und dendritische Zellen handelt. In dem vorliegenden Projekt sollen Makrophagen und dendritische Zellen in verschiedenen Segmenten des humanen und urinen Darmes phänotypisch und funktionell sowohl im nicht-entzündeten als auch entzündeten Intestinum charakterisiert werden. Vor allem soll die funktionelle Bedeutung von dendritischen Zellen im terminalen Ileum durch in vitro Experimente und in vivo Untersuchungen mittels adoptiven Transfertechniken in syngenen Mäusen untersucht werden. Schließlich sollen transgene Mäuse für den IL-12 p35 Genpromotor sowie für den mutagenisierten IL-12 p40 Promotor hergestellt werden. Diese Tiere erlauben nach Kreuzung mit SAMP/Yit-Mäusen eine molekulare Analyse der transkriptionellen IL-12 p40 Promotorregulation bei Ileitis. Die geplanten Untersuchungen dienen der Charakterisierung molekularer Pathomechanismen bei intestinaler Entzündung und könnten langfristig dazu beitragen, neue therapeutische Strategien für Patienten mit M.Crohn zu entwickeln.