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反復する心室細動の病態解明と治療法の開発

复发性心室颤动病理学的阐明和治疗方法的开发

基本信息

批准号：
22590777
负责人：
辻幸臣
金额：
$ 3万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2013-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

心室頻拍・細動(VT/VF)といった致死的不整脈が繰り返し発生し、植込型除細動器(ICD)が頻回・連続作動する状態を電気的ストーム(Electrical Storm: 以下ES)と呼ぶ。ESは緊急の処置を要する重篤な状態であるばかりでなく、心機能低下や新たな不整脈惹起の原因となり生命予後にも重大な影響を及ぼしている。しかし、その病態・機序は明らかでない。我々は、ESを再現した実験モデル動物の作成に成功し、その病態を心筋細胞内カルシウム動態異常の観点から解析した。ESの発生により、リン酸化酵素カルモジュリンキナーゼ(CaMKII)活性が著しく亢進しカルシウム制御蛋白のリン酸化異常を引き起こす結果、心収縮・拡張障害やさらなる不整脈の発生が促進されることをつきとめた。電位依存性Na+チャネル電流(INa)は心筋の興奮伝播速度を決定する重要な脱分極電流である。チャネルは開口後迅速に不活性化されその電流値はゼロに近づくが、持続する成分、遅延Na+電流(INa-L)が存在する。INa-Lは催不整脈電流で、その増加により活動電位持続時間が延長し早期後脱分極が惹起されやすくなる。Na+チャネル遺伝子変異によって引き起こされる先天性QT延長症候群3型だけでなく,心肥大や心不全といった後天的な病態心でもINa-Lが増加することが知られている。近年、CaMKIIによってNa+チャネルが過リン酸化されるとINa-Lが増加することが報告された。これらの所見より、CaMKII活性が亢進するESの病態にもINa-Lが深く関与し、INa-Lを標的とした治療戦略が有益な効果をもたらすかもしれないと考えられる。この仮説を検証するためINa-L遮断薬の抗不整脈効果を検討した。INa-L遮断薬がこの動物モデルのVT/VFを抑制すること、単離心室筋細胞で出現した早期・後期後脱分極を抑制することを観察した。以上の実験結果より、INa-L遮断が新たな治療戦略と成り得ることが示唆され、ESの病態に果たすINa-Lの役割を明らかにしていく必要がある。

The abnormality caused by ventricular beat motion (VT/VF) is returned to health, the implantable deactivator (ICD) is returned, and the battery (Electrical Storm: the following ES) of the actuator is called. ES is in a hurry to change the status of information, the ability of the heart to lower the ability of the new system to cause the cause of the disease, the cause of the crisis, the impact of life on the future, and the impact on the future. The pathological sequence of the disease and the disease is clearly defined. In our ES, we will see that you can make a success and an analysis of the dynamic status of the animal in the cell. The activity of ES, acidifying enzyme, acid enzyme, enzyme, protein, acid, acid Potential-dependent Na+ current (INa) critical broadcast speed determines the importance of streaming current. After the opening of the device, the current will be inactivated immediately after the opening, and there will be an increase in the composition of the current, and the extension of the Na+ current (INa-L). The INa-L urges the unregulated current and the increase of the active potential holding time in the early stage of the operation, which is very important to cause serious problems in the early days. Na+ has been diagnosed with prolonged QT syndrome type 3, cardiac hypertrophy, heart insufficiency, acquired heart disease, heart disease, heart disease, In recent years, CaMKIIs have increased their reporting capacity by acidifying Na+ reports. The activity of CaMKII increased, the activity of ES increased, the state of illness, the depth of INa-L, and the treatment of INa-L were beneficial to the patients. I don't know what to do. I don't know. I don't know what to do. INa-L blocked the effect of VT/VF on the inhibition of ventricular myocytes and isolated ventricular tendon cells in the early and late stage. The results of the above results, the new treatment results of INa-L, the symptoms of instigation, the symptoms of ES, the results of INa-L, the results of operation, the results of the above results, the results of