純国産治療法開発を目的とした腺様嚢胞癌転移機構の解析

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腺様嚢胞癌の転移モデル株を用いて、転移に関与する責任遺伝子・分子を解明することを目的とし、以下のような解析を行った。これまで、実験的肺転移モデル株であるACCMへ変異型1κBαを遺伝子導入することで転写因子NF-κBの活性化を阻害すると、MMP-9の産生は抑制され、血管内皮細胞との接着・浸潤能は低下し、ヌードマウスにおける肺転移の頻度は有意に抑制されることが分かった。また腫瘍細胞と血管内皮細胞との間の接着分子についてフローサイトメトリーによって解析したところ、接着因子側ではE-セレクチンが、腫瘍細胞側(ACCM)ではシアリルルイスX(sLe^X)が関与していることが分かった。しかし変異型1κBαを遺伝子導入して転写因子NF-κBの活性化を阻害した細胞株では、sLe^Xの発現が:亢進されておらず、NF-κBの活性化シグナルに調節される他の接着因子の存在が推察された。そこで今回、細胞表面タンパク質のひとつで細胞接着分子であるインテグリンの発現をフローサイトメトリーで解析したところ、実験的肺転移モデルであるACCMでは他の非転移腺様嚢胞癌細胞株に比べてα5およびβ1インテグリンの発現が有意に亢進していることが分かった。しかし変異型1κBαを遺伝子導入してNF-κBの活性化を阻害した細胞株では同インテグリンの発現に変化がなかったことから、腺様嚢胞の肺転移にはNF-κB活性化シグナルとは別の経路であるインテグリン関連の接着因子が関与していることが示唆された。他の接着因子としてヘパラン硫酸プロテオグリカンについてもフローサイトメトリーにて解析した結果、親株ACCMに対して変異型IκBαを遺伝子導入してNF-κBの活性化を阻害した細胞株の方が有意に発現が抑制されていることが分かった。つまり、腺様嚢胞癌細胞の肺転移には、インテグリンα5・β1およびヘパラン硫酸プロテオグリカンが関与していることが示唆された。