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タウ重合に必須なCH-π相互作用阻害剤の開発:認知症治療薬開発の基盤研究

开发 tau 聚合必需的 CH-π 相互作用抑制剂：痴呆疗法开发的基础研究

基本信息

批准号：
23590138
负责人：
石田寿昌
金额：
$ 3.49万
依托单位：
Osaka University of Pharmaceutical Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

微小管結合タンパク質tauの重合体はアルツハイマー型認知症(AD)の原因構造物の一つである。tau分子中の相同性の高い約30アミノ酸配列が3回(R1-R3-R4)または4回(R1-R2-R3-R4)繰り返したMBD (Microtubule Binding Domain)はtauの微小管結合に重要である一方、自己重合に関与している。よって、MBDの自己重合機構の解明とその阻害分子の開発はAD治療や予防に有効である。これまでに明らかにした研究成果の概要を以下に述べる。タウ蛋白質の自己凝集機構の解明:(1)ランダム構造の可溶性MBDはpHやリン酸化等の環境変化で、R2-R3領域が両親媒性のβシート構造やα-ヘリックス構造に変換され、それが起点となって自己重合が開始され、最終的にシート様繊維構造になること、(2)R3中のTyr310残基はタウ重合の中核をなすこと、(3)Tyr310残基はtauの微小管構造の安定に重要であること、(4)Tyr310-Ile308側鎖間のCH…π相互作用は重合に不可欠で、それは^<306>VQIVYK^<311>配列の平面構造に起因することを明らかにした。タウ蛋白質の重合阻害物質の開発:(1)天然阻害分子の探索:食品からの凝集阻害物質探索の結果、ポリフェノール成分のうちcyanidinに強い抑制効果を、類似のcatechinやepicatechinに阻害効果のないことを、同様な構造-活性相関はフェノチアジン骨格を有する化合物も成立することを明らかにした。また、阻害活性はこれら分子の平面構造とタウMBDの^<306>VQIVYK^<311>配列の平面構造との相互作用に起因する可能性を示唆した。(2)R2認識抗体とVQIINK複合体のX線構造解析:MBDのR1 C-末端からR2のN-末端領域の^<272>GGKVQIINKKLDL^<283>配列を認識するTau2r3抗体を単離精製し、それはタウおよびMBDの重合を完全に阻害することを明らかにした。ついで、その認識様式を原子レベルで解明するため、そのFabフラグメント(Fab2r3)として精製し、エピトープ断片であるVQIINKペプチドとの複合体の結晶構造解析に成功し、その阻害メカニズムを初めて明らかにした。現在、この知見に基づき、新規阻害分子の開発に取り組んでいる。

A microtube-binding protein tau complex is the causative component of cognitive disorder (AD). tau molecule identity is about 30%, the acid alignment is 3 (R1-R3-R4) and 4 (R1-R2-R3-R4), MBD (Microtubule Binding Domain) is important for tau microtubule binding, self-coincidence, and so on. The development and prevention of AD treatment for MBD's own coincidence mechanism are discussed. A summary of the results of this research is described below. Explanation of protein self-aggregation mechanism:(1) The soluble MBD of the structure changes from pH to acidification, and the R2-R3 domain changes from affinity to β-structure to α-structure.(2) Tyr310 residue in R3 is important for tau stability;(3) Tyr310 residue is important for tau stability;(4) CH π interaction between Tyr310-Ile308 is important for tau stability; The plane structure of the <306>VQIVYK array is due to the following reasons<311>: The development of protein inhibitor:(1) The exploration of natural inhibitor molecules: the results of the exploration of aggregation inhibitor substances in food, the composition of cyanidin, the strong inhibitory effect, the similar catechin and epicatechin inhibitor effect, the same structure-activity correlation, the establishment of compounds. The <306>possibility of the planar structure of the molecules and <311>the interaction between the planar structure of the molecules and the VQIVYK alignment is shown. (2)R2 X-ray structural analysis of antibody and VQIINK complex: recognition of Tau2r3 antibody alignment in the C-terminal region of R1 and N-terminal region of R2 of MBD<272><283>, purification of Tau2r3 antibody, complete inhibition of MBD overlap, and complete inhibition of MBD overlap. The crystal structure analysis of VQIINK complex was successful, and the resistance of VQIINK complex was initially clarified. Now, this knowledge base, new regulations to prevent the development of molecules in the group.