血液凝固と自然免疫のクロストークによる移植膵島拒絶反応の解析と制御に関する研究

凝血与先天免疫相互作用所致移植胰岛排斥反应的分析与控制研究

• 批准号: 23591884
• 负责人: 松岡 信秀
• 金额: $ 3.24万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23591884/
• 关键词: 膵島移植; インスリン依存糖尿病; 移植早期膵島障害; 血液凝固因子; トロンボモヂュリン; 移植膵島障害; NKT細胞; アンチトロンビン

臨床膵島移植の現在の最も重要な課題は一人のインスリン依存糖尿病治療に2－3回の膵島移植、すなわち2－3人分のドナーを必要とする非効率性が上げられる。先に我々はこの成因として移植部位（経門脈的肝内）での自然免疫拒絶反応の関与（JEM 2005）とともに、膵島に豊富に存在するHMGB1が必須の役割を担っていることを明らかにした(JCI 2010)。これらの知見はHMGB1がDIC惹起因子であることより、その治療薬がHMGB1を抑制し、移植膵島自然免疫拒絶反応を制御できることを示唆している。事実、平成23年度の研究成果で既に臨床導入されているアンチトロンビンＩＩＩが移植早期膵島障害を制御できることを報告した（Transplantation 2012）。平成２４年度の研究ではアンチトロンビンと同様にＤＩＣの治療薬として臨床使用されているトロンボモヂュリンについて検討し、以下の結果を得た。＃１．HMGB1刺激（静注）による肝内NKT細胞、好中球からのIFN-gの産生がトロンボモヂュリン投与（静注）により抑制された。＃２．STZ糖尿病マウスへの同種同系膵島２００個（ドナー１匹分）の肝内膵島移植後対照群ではレシピエントは高血糖で推移したが、トロンボモヂュリン投与群（移植時１回、静注）では正常血糖になった。＃３．肝内単核球のFACS解析で、対照群では膵島肝内移植後６時間でNKT細胞と好中球からのIFN-ｇ産生がトロンボモヂュリン投与群では抑制されていた。以上の成果は第２４回国際移植学会（ベルリン、2012）で発表した。上記知見はトロンボモヂュリンが移植早期膵島障害を制御できることを示している。トロンボモヂュリンは救命救急医療の臨床でDICでの救命率を改善する薬剤として使用されており、膵島移植への臨床使用に問題はなく、トロンボモヂュリンによる膵島移植の移植効率改善への効果が期待される。

The most important issue in clinical island-based transplantation is the need for 2-3-way island-based transplantation in a single patient with diabetes mellitus. The cause of the disease is related to the natural immune rejection of the graft site (portal vein liver)(JEM 2005) and the presence of rich HMGB1 in the liver (JCI 2010). This knowledge is reflected in the fact that HMGB1 is an initiating factor for DIC, and that therapeutic agents inhibit HMGB1, and that the natural immune rejection of transplant recipients is controlled. The results of the research conducted in 2013 were reported on the prevention of early stage transplant disease (Transplantation 2012). In the 2014 study, the following results were obtained: 1. HMGB1 stimulation (iv) results in the production of IFN-g in hepatic NKT cells and macrophages, and the inhibition of IFN-g production by HMGB1. 2. STZ diabetes mellitus: 200 islets of the same family (1 minute) were transplanted into the liver. 3. FACS analysis of intrahepatic mononuclear cells and control groups showed that 6 days after intrahepatic transplantation, NKT cells and IFN-g production were inhibited by injection and control groups. The above results were presented at the 24th International Transplantation Society (2012). The above mentioned knowledge shows that the early stage of transplantation is blocked by the early stage of transplantation. The results of improving the survival rate of DIC in emergency medical treatment are expected.

项目成果

Prevention of High-Mobility Group Box 1-Mediated Early Loss of Transplanted Mouse Islets in the Liver by Antithrombin III.

抗凝血酶 III 预防肝脏中高迁移率组框 1 介导的移植小鼠胰岛的早期损失。

• DOI: 10.1097/tp.0b013e31824d3508
• 发表时间: 2012
• 期刊: Transplantation
• 影响因子: 6.2
• 作者: Kojima D;Mera T;Nishinakamura H;Itoh T;Ogata T;Matsuoka N;Kodama S;Yasunami Y.
• 通讯作者: Yasunami Y.

Inhibitory effect of thrombomodulin on HMGB1-stimulated IFN-γ production of hepatic NKT and Gr-1+ Cells, facilitating to prevent early loss of transplanted islets in the liver of mice.

血栓调节蛋白对 HMGB1 刺激的肝脏 NKT 和 Gr-1+ 细胞产生 IFN-γ 的抑制作用，有助于防止小鼠肝脏中移植胰岛的早期损失。

• 发表时间: 2012
• 作者: Kojima D; Nishinakamura H;Ogata T;Nagaishi M;Mera T;Itoh T; Matsuoka N;Kodama S;Yasunami Y.
• 通讯作者: Yasunami Y.

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