アルツハイマー病におけるアミロイドβ産生過程の早期画像診断への応用

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アルツハイマー病(AD)は、細胞外アミロイドタンパク質(Aβ)が線維状に異常蓄積することにより形成される老人斑の出現が神経原線維変化を含む神経障害を引き起こすとされている。R-Flurbiprofen(R-FBP)は、Aβの産生酵素であるγセクレターゼを調節することから、AD治療薬として期待されている。また、R-FBPはAβおよびAβ前駆タンパク質に結合することから、新たなトレーサーとしても利用できる可能性がある。そこで、脳移行性を高めたR-FBPのメチルエステル体であるR-FBP-Meの^<11>Cポジトロン標識体を開発し、[^<11>C]R-BP-Meを用いて、ADモデル動物における時空間的な集積の解析を行なった。さらに、脳移行性が高いFBP-MeがFBPより低用量でAβ42産生抑制作用を示すかを確認した。[^<11>C]R-BP-Meの集積の評価はADモデルマウスであるスウェーデン型変異APPを発現するTg2576雌性マウスを用いた。[^<11>C]R-BP-MeはAβ蓄積がほとんど起こっていない3ヶ月齢、6ヶ月齢のADモデルマウスにおいては、野生型マウスと同程度の脳への集積であったが24ヶ月齢ADモラルマウスにおいては野生型マウスよりも顕著に高い集積が認められAβ蓄積を描出できることが確認された。FBP-MeのAβ42産生抑制作用の評価では、ADモデルマウスではなく安価な野生型Wistar系雄性ラットを用いた。FBPとFBP-Meは単回投与で用量依存的なAβ42含量の抑制が確認出来たが、FBPとFBP-Meともほぼ同程度の作用しか認められず、メチルエステル体の脳移行性向上に伴う有用性はしたためられなかった確認できなかった。本研究結果は、[^<11>C]R-BP-MeのようにAβ産生過程をターゲットにしたAD早期診断技術の開発に大きく貢献できる可能性が示唆された。