視床下部、膵臓FoxO1ダブルノックインマウス(肥満を伴う糖尿病モデル)の解析

下丘脑和胰腺FoxO1双敲入小鼠分析（糖尿病肥胖模型）

• 批准号: 23791015
• 负责人: HYEJIN Kim
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23791015/
• 关键词: 転写因子; 肥満; 糖尿病; FoxO1

2型糖尿病は末梢臓器におけるインスリン抵抗性に膵β細胞障害が合わさって発症する。しかしながら、中枢性(視床下部)のエネルギー制御破綻も肥満のみならず、2型糖尿病の病態とも深く関わっている。我々は以前に視床下部と膵臓における転写因子FoxO1の異常が肥満と糖尿病の原因となることを報告してきたが、これらは視床下部と膵臓を別々に解析したものであった。そこで今回我々は、Rosa26-loxP-stop-loxP-FoxO1-3AマウスとPdx1-Creマウスを交配させることで、視床下部と膵臓で同時に恒常的活性型のFoxO1(FoxO1-3A)を発現するノックインマウス(HTP-FoxO1-3A)を作成し、解析を行った。これらのマウスでは、視床下部と膵臓でのみFoxO1-3Aの発現が認められた。HTP-FoxO1-3Aは摂食量の増加と基礎代謝の低下から、コントロール群に比べて有意に体重が増加した。活動量には有意な差は認められなかった。視床下部のAgrp発現量は増加しており、摂食量増加の原因と考えられた。また、褐色脂肪、及び白色脂肪組織でのUCP遺伝子群とPGC1αの発現量が減少しており、基礎代謝低下の原因と考えられた。一方、インスリン耐性試験にてインスリン抵抗性が認められ、さらに糖負荷試験において耐糖能が低下していた。単離ラ氏島におけるインスリン含量、並びにβ細胞におけるPdx1、MafA、NeuroDの発現量は低下していたが、β細胞の総量は増加していた。また、Ki67陽性β細胞の増加とp21やp27の発現量の減少が認められ、インスリン抵抗性に対する代償性のβ細胞増殖と考えられた。以上より、FoxO1は視床下部においては摂食量と末梢のエネルギー代謝を制御しており、膵臓においてはβ細胞の機能に重要と考えられた。HTP-FoxO1-3Aは肥満とβ細胞障害を伴ったメタボリック症候群の良いモデル動物である。

Type 2 diabetes mellitus is a disease caused by a combination of resistance and beta cell damage. Type 2 diabetes mellitus is a type 2 diabetes mellitus. The reason for the abnormality of FoxO1 in the lower part of the vision bed is to report the abnormality of FoxO1 in the lower part of the vision bed. In this paper, we analyze and construct the constant active form FoxO1 (FoxO1 - 3A) in the lower part of the optic bed, Rosa26-loxP-stop-loxP-FoxO1 -3A and Pdx1-Cre. FoxO1-3A is the most important part of FoxO. HTP-FoxO1-3A increases food intake, decreases basal metabolism, and increases body weight compared to the control group. The amount of activity is intentional. The amount of Agrp in the lower part of the viewing table increased, and the reasons for the increase in food intake were examined. The decrease in the amount of PGC1α in the UCP gene subset of brown fat, white fat and white adipose tissue is the cause of the low basal metabolism. In addition, the sugar tolerance test showed that the sugar tolerance was lower than that in the control group. The expression of Pdx1, MafA and NeuroD decreased in isolated cells, but the total amount of β cells increased. In addition, the increase in Ki67-positive beta cells and the decrease in the detection of p21 and p27 are considered to be responsible for the compensatory beta cell proliferation in response to insulin resistance. FoxO1 is the most important part of the lower part of the visual bed. HTP-FoxO1 -3A is a beta cell inhibitor that can cause severe brain damage.