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孤発性筋萎縮性側索硬化症の剖検脳脊髄組織におけるRNA編集酵素活性異常の解析

散发性肌萎缩侧索硬化症尸检脑和脊髓组织RNA编辑酶活性异常分析

基本信息

批准号：
23790978
负责人：
日出山拓人
金额：
$ 2.75万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790978/
关键词：
筋萎縮性側索硬化症 RNA編集 AMPA受容体 GluA2 孤発性

项目摘要

RNA編集酵素ADAR2(adenosine deaminase acting on RNA2)活性欠失がAMPA受容体サブユニット未編集型GluA2の発現を通じて運動ニューロン死を引き起こすことを動物実験により示し、この分子異常が運動ニューロン死と直結する分子異常であることを明らかにした.さらに約30例の孤発性ALS患者剖検脊髄における脊髄運動ニューロンでは,ADAR2活性が低下することにより,正常では認められない未編集型GluA2が発現し,Ca透過型AMPA受容体が神経細胞死を引き起こす可能性を2011年度に報告した.また,孤発性ALS運動ニューロンでは,TDP-43タンパクの局在異常が,例外なくADAR2発現の低下した運動ニューロンに出現することを報告している.ALSの主な危険因子が加齢であることはよく知られている.加齢と発症のメカニズムの間には何らかの関連があると推測されるが、どのような関連かは不明であった.そのため,ADAR2活性低下と加齢に関連があるという仮説を立て,検討することにした.方法として各年齢(幼若,成獣,高齢)の野生型マウス(C57BL/6J)を用いてADAR2の活性をreal time PCR(各グループn=3)及び免疫組織化学(各グループn=2)で検討し,さらにTDP-43タンパクの局在異常を合わせて検討した.その結果,ADAR2活性は12週齢で最大になり,その後は変化無く,74週齢から減少に転じた.免疫組織化学的検討により,12ヶ月齢までの成獣マウスでは,核のADAR2染色性は明瞭でTDP-43も核に共染するが,12ヶ月齢を越えると少数であるが,lateral areaの大径運動ニューロンからADAR2の染色性の低下,TDP-43の局在異常がみられ始めた.100週齢前後になると例外なくこのような大径運動ニューロンが観察され,加齢に伴うものと考えられた.以上から,ALSの加齢による増加,発症後の進行速度が速いことも合わせるとALSの危険因子である加齢の本質がADAR2活性低下である可能性が強く示唆された.

RNA editing enzyme ADAR2 (adenosine deaminase acting on RNA2) activity is deficient in AMPA receptor, and the expression of unedited GluA2 is regulated by motor activity. In 2011, approximately 30 isolated ALS patients were diagnosed as having low ADAR2 activity, while normal ALS patients were diagnosed as having unprogrammed GluA2, and the possibility of Ca-permeable AMPA receptors causing neuronal death was reported. The isolated ALS movement is abnormal, except for ADAR2, which occurs in low motion. The ALS main risk factor is increased. The relationship between the two is unknown. ADAR2 activity is low and the relationship between ADAR2 activity and ADAR2 activity is high. Methods Wild type ADAR2 activity (C57BL/6J) was detected by real time PCR(n=3 for each group) and immunohistochemistry (n=2 for each group) in young, adult and adult adults, and abnormal TDP-43 expression was detected by immunohistochemistry. ADAR2 activity was highest at week 12, decreased at week 74, and decreased at week 12. Immunohistochemical study showed that ADAR2 staining in the nucleus was significantly lower than that of TDP-43 staining in the nucleus at week 12, and that ADAR2 staining in the lateral area was significantly lower than that of TDP-43 staining in the nucleus at week 100. Add to your list. The increase in ALS activity after onset is more likely than the increase in ALS risk factor.