エリオシトリンによるメタボリックシンドローム改善作用の網羅的メカニズム解析

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これまで我々は食餌性肥満モデルゼブラフィッシュの構築に成功し（Oka et al. BMC Physiology, 2010）、それを用いたin vivoスクリーニングを行い、その成果を報告してきた(Tainaka et al, Lipid & Metabolism, 2011)。今回の研究提案は、抗肥満作用を示した化合物群のうち、まだその作用機序が不明であるエリオシトリン（eriocitrin）に注目し、その作用メカニズムを食餌性肥満ゼブラフィッシュ（in vivo）とヒト培養細胞（in vitro）の両面から網羅的に解明することを目的とした。具体的には、初年度はスクリーニング実験結果の再現性を確認した後、ゼブラフィッシュ由来脂肪組織における網羅的遺伝子発現解析からメカニズムを推定し、次年度はゼブラフィッシュとヒト培養細胞系（肝臓・脂肪前駆細胞）の両面からそのメカニズムのバリデーションを行う予定である。今年度は、食餌性肥満モデルへの２回の投与実験を行い、１回目実験での再現性確認を行った。エリオシトリンを経口投与した群では、体重増加への影響はなかったものの、血中脂質パラメーターが劇的に改善しており、肝臓脂肪蓄積が抑制されていた。２回目実験では上記発現解析用脂肪組織（内臓脂肪および肝臓）の網羅的遺伝子発現解析（DNAマイクロアレイ）を行った。Subnetwork enrichment analysisを用いたパスウェイ解析からそのメカニズムを推定した。さらにゼブラフィッシュから予想されたエリオシトリンの脂質異常症に対する治療メカニズムについて、ヒト培養細胞系を用いてバリデーション実験を行い、in vivoとin vitro、ゼブラフィッシュとヒトに共通した治療メカニズムを解明した。