炎症性腸疾患の発症に関わる腸上皮細胞におけるイノシトールリン脂質代謝異常の解明

阐明肠上皮细胞中肌醇磷脂代谢异常参与炎症性肠病的发生

• 批准号: 24590930
• 负责人: 堀江 泰夫
• 金额: $ 3.49万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24590930/
• 关键词: 炎症性腸疾患; マウスモデル; イノシトールリン脂質; 潰瘍性大腸炎; クローン病

腸上皮細胞特異的PIPK III欠損(PIPK III KO)マウスには下痢、血便がみられ、組織学的には上皮細胞の空胞形成と粘膜固有層から粘膜下層に及ぶ炎症細胞浸潤および線維化が観察され、クローン病でみられる臨床症状や腸病変の病理組織所見と一致した。PIPK III KOマウスの大腸上皮細胞の頂端側膜蛋白質と基底外側膜蛋白質の局在には異常がみられ上皮細胞の極性が障害されていることが明らかになった。特に、基底外側膜蛋白質として細胞間接着結合と密着結合の形成に関与するE-cadherin蛋白質とclaudin-4蛋白質の局在が障害されていた。また、PIPK III KOマウスの大腸粘膜では腸管内抗原の透過性の亢進がみられ、腸内細菌が侵入し易くなっていることを蛍光標識デキストランや蛍光標識大腸菌を用いた検討で明らかにした。さらに、PIPK III KOマウスの小腸パネート細胞ではオートリソゾームの成熟障害に起因するオートファジー異常と分泌顆粒の形成障害がみられ、大腸腸内細菌叢ではClostridium leptum subgroup、Atopobium clusterの有意な減少とEnterobacteriaceae、Enterococcus clusterの有意な増加が観察され、このような腸内細菌叢の構成変化はクローン病の腸内細菌叢でもみられ、腸管の炎症を増悪させると考えられる。以上の結果から、PIPK III KOマウスの腸管における炎症は、粘膜バリア機構の破綻に基づき発症し、パネート細胞のオートファジー障害に基づいた分泌顆粒の形成障害に起因する腸内細菌叢の構成異常が増悪因子として関与していると考えられた。PIPK III KOマウスはクローン病の動物モデルとして有用であると考えられる。

PIPK III KO is specific for intestinal epithelial cells. It includes diarrhea, hematochezia, histology, vacuolation of epithelial cells, mucosa propria, submucosa, and inflammatory cell infiltration. It is consistent with the clinical symptoms and pathological findings of intestinal diseases. PIPK III KO: Apical lateral membrane protein and basolateral membrane protein in large intestine epithelial cells In particular, basolateral membrane proteins are involved in the formation of cell-to-cell binding and close binding, and E-cadherin proteins and claudin-4 proteins are involved in the formation of barriers. The large intestine mucosa of PIPK III KO has increased the permeability of antigens in the intestine, and intestinal bacteria are easy to invade. In addition, PIPK III KO has been found to be responsible for the formation of abnormal secretory granules in the intestinal flora, Clostridium leptum subgroup, Atopodium cluster, Enterobacteriaceae, Enterococcus cluster, and the formation of abnormal secretory granules in the intestinal flora. Intestinal inflammation increases in the morning and evening. The above results show that PIPK III KO can cause inflammation in intestinal tract, damage of mucosa, formation of secretory granules in intestinal tract, and abnormal composition of intestinal bacterial flora. PIPK III KO

项目成果

Critical roles of type III phosphatidylinositol phosphate kinase in murine embryonic visceral endoderm and adult intestine

• DOI: 10.1073/pnas.1213212110
• 发表时间: 2013-01
• 期刊: Proceedings of the National Academy of Sciences
• 作者: S. Takasuga;Y. Horie;J. Sasaki;G. Sun-Wada;N. Kawamura;Ryota Iizuka;K. Mizuno;S. Eguchi;Satoshi Kofuji;H. Kimura;Masakazu Yamazaki;Chihoko Horie;Eri Odanaga;Yoshiko Sato;S. Chida;K. Kontani;A. Harada;T. Katada;A. Suzuki;Y. Wada;H. Ohnishi;Takehiko Sasaki

腸上皮細胞特異的PipkIII欠損マウスの腸炎と腸線維化の発症機序の解析

肠上皮细胞特异性PipkIII缺陷小鼠肠道炎症和肠纤维化发病机制分析

• 发表时间: 2013
• 作者: 堀江泰夫;真嶋浩聡;大西洋英
• 通讯作者: 大西洋英

Contribution of intestinal bacteria and epithelial mesenchymal transition to intestinal inflammation and fibrosis in enterocyte-specific Pipk III deficient mice

肠道细菌和上皮间质转化对肠细胞特异性 Pipk III 缺陷小鼠肠道炎症和纤维化的影响

• 发表时间: 2012
• 作者: Horie Y;Takasuga S;Sasaki T;Ohnishi H
• 通讯作者: Ohnishi H