小胞体を起点とする骨軟骨代謝の制御と破綻

源自内质网的骨软骨代谢的控制和破坏

• 批准号: 24689058
• 负责人: 齋藤 敦
• 金额: $ 16.56万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (A)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24689058/
• 关键词: BBF2H7; 小胞体ストレス応答; 軟骨細胞; Sox9; ヘッジホッグシグナル; 細胞増殖; OASIS; 骨芽細胞; 小胞体ストレス

我々が同定した小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の解析を行った。この分子は小胞体ストレスに応答して膜内切断を受け、DNA結合領域であるbZIPドメインを含むN末端側が核内へ移行して転写因子として機能する。BBF2H7欠損マウスは軟骨基質タンパク質の分泌異常を伴う重度の軟骨形成不全を示す。BBF2H7欠損軟骨細胞に転写因子として機能するN末端断片を発現させると軟骨基質タンパク質の分泌異常は改善した。転写因子BBF2H7の軟骨細胞における標的遺伝子のひとつは小胞体-ゴルジ間のタンパク質輸送に必須の因子であるSec23aであり、BBF2H7欠損軟骨細胞ではSec23aの減少によって軟骨基質タンパク質の分泌異常が引き起こされることを見出している。さらに軟骨細胞におけるBBF2H7の転写制御機構を明らかにするために解析を行った。BBF2H7プロモーター領域内の配列を調べると、Sox9が結合し得るSox-binding siteが存在していた。Sox9は軟骨細胞の分化、成熟を制御するマスター転写因子であり主要な軟骨基質タンパク質である2型コラーゲンの転写を誘導する。初代培養軟骨細胞においてSox9を過剰発現させるとBBF2H7の転写は促進され、ただちにタンパク質へと翻訳された。一連のプロモーターアッセイによって、Sox9がBBF2H7のプロモーター領域に存在するSox-binding siteに直接的に結合してBBF2H7の転写誘導を行っていることが明らかになった。さらにSox9によって引き起こされた2型コラーゲンをはじめとする軟骨基質タンパク質の大量合成が小胞体の負荷を増大させ、生理的な小胞体ストレスを誘発することが分かった。BBF2H7はこの生理的小胞体ストレスに応答して活性化し、大量に合成された軟骨基質タンパク質をスムーズに細胞外へ分泌していることを明らかにした。

The analysis of BBF2H7 was carried out in the same cell. These molecules are responsible for intracellular cleavage, DNA binding, and N-terminal migration. BBF2 H7 deficiency is associated with abnormal secretion of cartilage matrix with severe chondrogenesis. BBF2 H7 deficient chondrocyte transcription factor and function, N-terminal fragment development, cartilage matrix secretion abnormalities improved The expression of BBF2 H7 in chondrocytes is a key factor in the transport of cartilage matrix. BBF2 H7 is deficient in chondrocytes and decreases in Sec23a. The expression of BBF2 H7 in chondrocytes was determined by the analysis of the expression of BBF2 H7. BBF2H7 is a Sox-binding site that is not present in the field of binding. Sox9 is a transcription factor that regulates the differentiation and maturation of chondrocytes and induces the transcription of type 2 chondrocytes in the matrix of cartilage. The development of SOX9 in primary cultured chondrocytes was promoted by BBF2H7 and the development of SOX 9 in primary cultured chondrocytes was promoted by BBF2H7. The Sox-binding site directly binds to the BBF2 H7 and induces the BBF2 H7 to write. In addition, Sox9 can be used to induce the formation of type 2 cartilage matrix, which can increase the load on small cells and induce the formation of physiological small cells BBF2 H7 is activated and synthesized in a large amount in the physiological microsome and extracellular matrix.

项目成果

Sox9による小胞体ストレストランスデューサーBBF2H7の発現制御

Sox9 调节内质网应激传感器 BBF2H7 的表达

• 发表时间: 2013
• 作者: 立本淑子;齋藤敦;木戸美織;日野健太;今泉和則
• 通讯作者: 今泉和則

岩本秀雄、齋藤敦、今泉和則

岩本英夫、斋藤敦、今泉一典

• 发表时间: 2013
• 作者: 齋藤敦;今泉和則;小胞体ストレスセンサーBBF2H7の分泌切片による癌細胞増殖促進作用
• 通讯作者: 小胞体ストレスセンサーBBF2H7の分泌切片による癌細胞増殖促進作用

CLINICAL CALCIUM, Vol.23 (11)

临床钙，第 23 卷 (11)

• 发表时间: 2013
• 作者: 齋藤敦;今泉和則
• 通讯作者: 今泉和則

Promotion of Cancer Cell Proliferation by Cleaved and Secreted Luminal Domains of ER Stress Transducer BBF2H7.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0125982
• 发表时间: 2015
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Iwamoto H;Matsuhisa K;Saito A;Kanemoto S;Asada R;Hino K;Takai T;Cui M;Cui X;Kaneko M;Arihiro K;Sugiyama K;Kurisu K;Matsubara A;Imaizumi K
• 通讯作者: Imaizumi K

小胞体ストレス応答と骨軟骨形成

内质网应激反应和骨软骨形成

• 发表时间: 2013
• 作者: 齋藤敦;今泉和則
• 通讯作者: 今泉和則