自己抗体産生に関わる新規濾胞性ヘルパーT細胞の解明と疾患における動態の解析

阐明参与自身抗体产生的新型滤泡辅助 T 细胞和疾病动态分析

• 批准号: 24790993
• 负责人: 今村 充
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-24790993/
• 关键词: 濾胞性ヘルパーT細胞; 自己免疫; 抗核抗体

マウスを用いた2種類の異なる実験系において、それぞれ自己抗体産生に関与する濾胞性ヘルパーT細胞(T follicular helper cells, TFH)サブセットを同定した。一つは自己反応性T細胞の胸腺における新たな分化経路としてのTFH(natural-TFH)であり、もう一つはリンパ球減少下でリンパ球が生理的に増殖(Lymphopenia-induced Proliferation : HP)する際に分化するTFH(HP-TFH)である。まず、全てのCD4+T細胞が全身性核内自己抗原に反応し機能的Foxp3を欠くRDBLSfマウス(Rag2-/-×Ldn-OVA×DO11.10×Foxp3sf/sf)を作製し、このマウスに出現するT細胞を解析した。RDBLSfマウスは皮膚以外臓器障害がなくトレランスが維持されており、出現するT細胞はin vivoでanergicであった。従って、本研究により胸腺で自己反応性T細胞が既知のclonal deletionとTreg細胞への分化以外にanergicなT細胞に分化する新規経路が判明した。このT細胞はB細胞とTCR刺激下で共培養するとB細胞のIgG抗体産生を促進し、更にB細胞の存在するTCRα-/-DBLSfマウス(TCRα-/-×Ldn-OVA×DO11.10×Foxp3sf/sf)では血清IgG、IgA、IgE、抗核抗体およびOVA特異的IgGが上昇し、脾臓では本細胞群が存在する胚中心が形成されていた。即ちこのT細胞はTFH(natural-TFHと呼ぶ)であり、本系では自己抗体産生に関与していた。natural-TFHは、自己反応性T細胞由来で、anergicかつ単球や顆粒球機能を抑制するCD200を発現し、胸腺における新規自己反応性回避機構と考えられるが、更に正常もしくは病的過程においてTFH類似機能を有する可能性が示唆された一方、nudeマウスにBalb/cマウス由来CD4+CD25-T細胞を移入する系を用いて自己抗体産生機序の検討を試みた。その結果、CD4+CD25-T細胞は、lymphopenia-induced proliferation(LIP)を介し、IL-21産生CXCR5-PD1+CD4+T細胞に分化し、胚中心形成とIgG産生亢進、自己抗体産生へと関わっていた。即ちLIPにおいてCXCR5-TFHが分化していることが判明した。またLIPにおいて出現するTFH(LIP-TFH)の分化をTregが抑えていることが判明した。natural-TFHおよびHP-TFH共に、従来のTFHと比較し、TFHの主要な表面マーカーCXCR5が陰性で、自己抗原により分化する点が異なるが、その他の表面マーカー(PD-1,ICOSなど)や転写因子(Bc1-6など)の発現は従来のTFHと類似していた。

マ ウ ス を with い た 2 kinds の different な る be 験 department に お い て, そ れ ぞ れ own antibodies に masato and す る follicular sex ヘ ル パ ー T cells (T follicular helper cells, TFH) サ ブ セ ッ ト を with fixed し た. A つ は T cells themselves against 応 sex の thymus に お け る new た な differentiation 経 road と し て の TFH (natural - TFH) で あ り, も う a つ は リ ン reduce パ ball で リ ン パ ball が physiological に raised colonization (Lymphopenia - induced effort: HP)する interに differentiate するTFH(hp-tfh)である. ま ず, whole て が systemic nuclear の CD4 + T cells in their antigen に anti 応 し function of Foxp3 を owe く RDBLSf マ ウ ス (Rag2 - / - * DO11.10 * Ldn - OVA Foxp3sf/sf) を as し, こ の マ ウ ス に appear す る t-cell を parsing し た. RDBLSf マ ウ ス は skin outside viscera handicap of が な く ト レ ラ ン ス が maintain さ れ て お り, す は る T cells in vivo で anergic で あ っ た. 従 っ て, this study に よ り thymus で T cells themselves against 応 sex が already know の clonal deletion と Treg cells へ の differentiation outside に anergic な T cells に す る new rules 経 road が.at し た. こ の は B T cells と TCR stimuli で trained す る と B cells produce を promote し の IgG antibody, more に B cells exist の す る TCR alpha / - DBLSf マ ウ ス (which is the alpha / - * DO11.10 * Ldn - OVA Foxp3sf/sf) で は serum IgG, IgA, IgE, antinuclear antibodies Youdaoplaceholder0 ova-specific IgGが ascends が, in the spleen で されて this cell population が exists in the する embryo center が forms されて た た た た. That is, the production of と TFH(natural-TFHと hu ぶ) in T cells, であ, and に of our own で た antibodies is related to て て た た た た. Natural - TFH は, oneself against 応 t-cell origin で, anergic か つ 単 ball や particles function を inhibit す る CD200 を 発 し, thymus に お け る new rules against 応 their sexual avoid institutions と exam え ら れ る が, more に normal も し く は disease process に お い て TFH を have similar function す が る possibility in stopping さ れ た side , nude マ ウ ス に Balb/c マ ウ ス を origin of CD4 + CD25 - T cells into す を る department with い て own antibodies produce machine sequence の 検 please try を み た. Youdaoplaceholder0 results of そ, CD4+CD25-T cells, lymphopenia-induced proliferation(LIP)を mediating を, IL-21 production of CXCR5-PD1+CD4+T cells に differentiation <e:1>, formation of とIgG in the embryonic center hyperactivity, and production of autoantibodies へと related わって た た. That is, ちLIPにお て てCXCR5-TFHが differentiation <s:1> て る る とが とが determination of た. ま た LIP に お い て in す る TFH (LIP - TFH) の differentiation を Treg が え suppression て い る こ と が.at し た. Natural - TFH お よ び HP - TFH に, 従 の TFH と し, TFH の main な surface マ ー カ ー CXCR5 が negative で, their antigen に よ り differentiation す る point が different な る が, そ の he の surface マ ー カ ー (PD 1, ICOS な ど) や planning write factor (Bc1-6 な ど) の 発 now は 従 の T FHと is similar to て て た た.

项目成果

全身性自己免疫制御における自己反応性T細胞の新たな分化経路の解明

阐明自身反应性 T 细胞在系统自身免疫调节中的新分化途径

• 发表时间: 2012
• 作者: 赤平理紗;今村充;他
• 通讯作者: 他

Lymphopenia-induced proliferation (LIP) triggers the development of TFH cells which have a distinctive ontogeny and a critical role in breaking B cell tolerance

淋巴细胞减少诱导的增殖 (LIP) 会触发 TFH 细胞的发育，该细胞具有独特的个体发育，在打破 B 细胞耐受性方面发挥着关键作用

• 发表时间: 2012
• 作者: 江里俊樹;今村充;他
• 通讯作者: 他