軟骨肉腫に対するHDAC阻害剤の至適投与方法の確立

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これまで我々は、分子標的治療薬であるヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤が軟骨肉腫の分化を誘導し抗腫瘍効果を示すことを明らかにしてきた。本研究では軟骨肉腫の悪性度と分化度の相違によるHDAC阻害剤に対する感受性の影響について調べた。中～高分化型軟骨肉腫細胞株であるOUMS-27と、より増殖能が高く低分化な軟骨肉腫細胞株SW1353にHDAC阻害剤であるApicidinとTrichostatin Aを24時間投与し定量的PCRをおこなったところ、軟骨細胞基質であるtypeII collagen、typeXI collagen、AggrecanのmRNAの発現はどちらの細胞でも濃度依存的に誘導されていた。一方、これらの遺伝子の発現誘導はヒト胎児腎細胞であるHEK293細胞においては観察されなかった。次に、更に分化段階が進行した肥大軟骨細胞の基質であるtypeX collagenはHDAC阻害剤の24時間投与によってOUMS-27では濃度依存的に発現が促進されたが、SW1353に関しては発現が誘導されなかった。以上の結果より、軟骨肉腫細胞の悪性度と分化度に応じてHDAC阻害剤に対する分化マーカーの発現パターンが異なることが示された。我々の先行研究においてHDAC阻害剤はOUMS-27とSW1353に対し、それぞれautophagyとapoptosisという異なる細胞死を誘導することが証明されており、軟骨肉腫の治療においては組織の悪性度と分化度に応じたHDAC阻害剤の投与方法を検討することが重要であると考えられた。