权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

腎・尿路性器癌の進展におけるストレス応答機構を標的とした治療法の開発

针对肾癌和泌尿道癌进展过程中应激反应机制的治疗方法的开发

基本信息

批准号：
25462483
负责人：
内藤誠二
金额：
$ 3.24万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25462483/
关键词：
癌シグナル伝達発現制御

项目摘要

前立腺癌細胞において、アンドロゲン除去や新規抗アンドロゲン剤であるエンザルタミドにて処理したところ、リン酸化によるYB-1の活性化とアンドロゲン受容体（androgen receptor, AR）の転写誘導とともに、YB-1リン酸化酵素であるRSK1のリン酸化が誘導されることが分かった。また、YB-1特異的siRNAを用いたYB-1をノックダウンやRSK阻害剤SL0101にて、YB-1のリン酸化誘導の抑制とともに、ARの転写誘導も抑制された。エンザルタミド耐性細胞においては、RSK1とYB-1のリン酸化が亢進しており、これらのリン酸化による活性化が、エンザルタミド耐性に関与していることが示唆された。さらに、RSK阻害剤は、各種前立腺癌細胞において、細胞増殖を抑制しエンザルタミドとの併用で相乗的な抗腫瘍効果を示した。また、タキサン耐性前立腺癌細胞においては、ERKやRSKが活性化されており、これらのリン酸化酵素の基質であるYB-1のリン酸化の亢進を認めた。そこで、RSK特異的siRNAを用いたRSKノックダウンやRSK阻害剤SL0101を用いると、前立腺癌の細胞増殖を抑制すると同時に、タキサンとの併用で相乗的な抗腫瘍効果を示した。以上より、YB-1を標的とした治療法開発が有望であるとの実証が得られた。さらに、YB-1は、前立腺癌22Rv1細胞において、ARの転写のみならずスプライシングの制御にも関与していることが分かった。また、YB-1の一塩基多型が前立腺癌組織でのYB-1の発現と相関すると共に、ホルモン療法の奏功期間とも相関することが明らかとなった。現在、ARスプライスバリアントの発現は、去勢抵抗性前立腺癌への進展機序の主要な原因のひとつと考えられており、ARスプライスバリンに対する阻害剤がない現状を鑑みて、YB-1は前立腺癌における非常に魅力的な治療標的と考えられた。

The activation of YB-1 and the activation of RSK1 in human adenocarcinoma cells are induced by the enzyme YB-1 and the enzyme RSK1. YB-1-specific siRNAs are used to inhibit RSK inhibition by SL0101, inhibition by YB-1-specific siRNAs, and inhibition by AR-specific siRNAs. The activity of RSK1 and YB-1 in the resistant cells was investigated. In addition, RSK inhibitors inhibit the proliferation of various prostate cancer cells, and the combination of RSK inhibitors and RSK inhibitors has been shown to have anti-tumor effects. In addition, ERK and RSK were activated in the presence of YB-1, a substrate of ERK and RSK. The use of RSK-specific siRNAs in combination with RSK inhibitor SL0101 in the inhibition of proliferation of prostate cancer cells is also demonstrated. The above YB-1 targets are expected to be developed. YB-1 and YB-1 cells were isolated from 22Rv1 cells. The correlation between the occurrence of YB-1 and the duration of therapy in advanced adenocarcinoma tissues was analyzed. Now, the development of AR and its related diseases, the main causes of the progression of castration-resistant prostate cancer, the status of AR and its related inhibitors, and YB-1 are very attractive therapeutic targets for prostate cancer.