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パーキンソン病原因遺伝子LRRK2の変異による神経変性メカニズムの解明

阐明引起帕金森病的基因 LRRK2 突变引起的神经退行性变的机制

基本信息

批准号：
25860246
负责人：
金尾智子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25860246/
关键词：
ショウジョウバエパーキンソン病神経変性 Notchシグナル

项目摘要

本研究以前に我々はパーキンソン病原因遺伝子産物LRRK2の結合因子としてHECT-type ubiquitin ligaseであるLRRK2-binding protein (LBP1)とNeuralized domainをもつ機能未知のタンパク質LBP2を同定した。培養細胞を用いた生化学的・細胞生物学的解析およびマウス胎児脳の未分化神経の組織化学的解析により、これら２因子はLRRK2のGTPaseドメインを介して複合体を形成し、NotchリガンドDelta/Delta-like 1 (Dll1)を安定化させることによって、Notchシグナルを負に制御することを見出した。本研究では、免疫沈降法およびレポーターアッセイを用いることによりLRRK2のGTPaseドメインの疾患型変異およびGTPase活性型・不活性型変異によってLBP1、LBP2との結合能が変化し、Notchシグナルの抑制効果に影響を与えることが明らかになった。ショウジョウバエ成虫ドーパミン神経において、Deltaをノックダウンすると寿命の延長がみられ、Notchをノックダウンすると寿命の短縮が見られた。一方、Deltaを強制発現させるとドーパミン量の増加が見られ、Notchの強制発現により低下する傾向がみられた。以上の結果から、LRRK2複合体が影響を与えるNotchシグナルは、成熟ドーパミン神経活動を修飾することが示唆された。

Previously in this study, we determined the cause of the disease, LRRK2-binding factor HECT-type ubiquitin ligase LRRK2-binding protein (LBP1), and Neuralized domainをもつfunction unknownのタンパクqualityLBP2を同定した. Cultured cells Analysis of biochemistry and cell biology Analysis of histochemistry of undifferentiated gods 2 factorsはLRRK2 のGTPase ドメインを Introduction して complex を formation し、Notch リガンドDelta/Delta-like 1 (Dll1) Stabilization and stabilization, Notch control and control. In this study, the immunosedimentation method was used for immunosedimentation. LRRK2 GTPase disease-type GTPase activity The sexual type and inactive type are different, such as LBP1 and LBP2, the binding energy of LBP2, the inhibitory effect of Notch, and the inhibitory effect of Notch. Delta worms Notch lengthening of lifespan and shortening of lifespan. One side, Deltaをforced appearanceさせるとドーパミンquantityのincrease plusが见られ, Notchのforced appearanceによりlower tendencyがみられた. The above results show that the LRRK2 complex affects the LRRK2 complex and the Notch level, and the mature level does not affect the activity of the LRRK2 complex.