動脈硬化と血管新生における血小板の機能解析とそれに基づく新規治療法の開発

血小板在动脉硬化和血管生成中的功能分析以及基于该分析的新治疗方法的开发

• 批准号: 25860584
• 负责人: 松村 貴由
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25860584/
• 关键词: 巨核球; 血小板; 血管新生; 転写因子

血小板は止血・血栓形成のみならず、動脈硬化、炎症、血管新生、組織修復、腫瘍転移など様々な生体内過程で重要な働きをするため、血小板を治療標的とした動脈硬化予防法・腫瘍関連血管新生抑制法の開発が期待されている。我々は巨核球・血小板特異的に転写因子KLF5を欠失させることにより、血小板凝集能の低下を示す動物モデルを作成していたが、その機序は不明のままであった。よって、本研究では、この動物モデルの解析を進めることで、血小板の凝集・活性化の分子生物学的機構の解明、および、血小板の動脈硬化・血管新生における役割の解析を進め、それらに基づく新規動脈硬化予防法、病的血管新生予防法の開発をめざした。まず、この巨核球・血小板特異的にKLF5を欠失させたPf4-Cre; Klf5flox/floxマウスの血小板を詳細に検討したところ、血小板凝集に必須の表面受容体が欠失しているのみならず、その凝集能、細胞外基質や内皮細胞への接着能、活性化能、分泌能が広範に障害されていることが分かった。血小板における複数の機構が障害されていることが想定されたため、これらの異常の基となる分子生物学的機序の解析を進めたところ、表面受容体の蛋白分解酵素による脱落、アポトーシス（細胞の自発的・積極的な死）の亢進、細胞骨格遺伝子の発現低下に伴うその構造異常、などの複数の要因がこれらの血小板機能低下の原因であることを見出した。また、治療応用への観点から、このマウスにおける腫瘍関連血管新生の抑制効果を確認した。すると、このマウスでは外部から埋め込まれた腫瘍に対する血管新生の程度が著明に減少しており、その結果、埋め込まれた腫瘍の増殖を抑えることがわかった。このことは、今後の抗腫瘍関連血管新生療法の開発に重要な知見をもたらすと考えている。

Platelet is an important part of hemostasis, thrombosis, atherosclerosis, inflammation, angiogenesis, tissue repair, tumor migration, and biological processes. Platelet is a therapeutic target for atherosclerosis prevention and tumor-related angiogenesis inhibition. I have a megakaryocyte/platelet specific factor KLF5 that is missing, and the platelet aggregation activity is low. This study is aimed at elucidating the molecular biological mechanisms of platelet aggregation and activation, and at elucidating the mechanisms of platelet atherosclerosis and angiogenesis. A detailed discussion of the platelet function of these megakaryocyte/platelet-specific KLF5 flox/flox molecules is presented. The platelet function of these megakaryocyte/platelet-specific KLF5 flox/flox molecules is discussed in detail. The platelet function of aggregation, extracellular matrix and endothelial cell adhesion, activation, and secretion is also discussed. Platelet protein receptor proteolytic enzyme protein breakdown protein (Cell spontaneous death) hyperactivity, low cellular cellular DNA production accompanied by structural abnormalities, multiple factors leading to low platelet function. To confirm the inhibitory effect of tumor-related angiogenesis on tumor growth and development The degree of angiogenesis in the external tissue is significantly reduced, and the results are significantly reduced. This is an important insight into the future development of antitumor-related angiogenesis therapy.

项目成果

KLF5 Contributes to In Vivo Thrombus Formation and Cytokine-induced and Tumor-associated Angiogenesis

KLF5 有助于体内血栓形成以及细胞因子诱导和肿瘤相关的血管生成

• 发表时间: 2013
• 作者: Takayoshi Matsumura;Satoshi Nishimura;Ichiro Manabe;Daigo Sawaki;Mika Nagasaki;Junichi Ishida;Toru Suzuki;Issei Komuro;and Ryozo Nagai
• 通讯作者: and Ryozo Nagai