CYP3A4を標的にしたSXRを介した薬物耐性に対する卵巣癌新規治療法の可能性

卵巣癌治療における抗癌剤の役割は非常に重要であり、次第に抗癌剤に対して薬剤耐性を獲得していく機序解明は非常に重要である。近年、ＳＸＲは着目されており、当教室においてヒト卵巣癌組織検体を用いた検討で予後に関連することを報告してきた。今回、平成２５年度よりＳＸＲの重要な標的遺伝子の1つであるＣＰＹ３Ａ４に着目し、その発現の制御機構を解明し、卵巣癌における一層効果的な化学療法の確立を試みている。まず初めに、卵巣癌細胞株を９種類用いて各細胞株におけるＳＸＲ発現強度をＲＮＡで検討し、細胞株によってＳＸＲ発現強度はかなり異なり、なかでもＯＶ９０細胞とＪＨＯＳ２で強い発現を認めた。そこで、ＳＸＲの発現量が多い細胞株と少ない細胞株を選別し、これらに卵巣癌の標準治療で使用されるシスプラチンに対する薬剤抵抗性をみたところ、発現強度の高いＯＶ９０細胞ではそれ以外の細胞株と比較し、薬剤抵抗性が著しく亢進していた。さらに、siRNA法でＳＸＲの発現を抑制しＣＰＹ３Ａ４発現を見たところ、ＳＸＲを強く発現する細胞株で低下傾向を認めた。また、シスプラチン投与によるアポトーシス誘導をフローサイトメトリー法で検討したところ、ＣＰＹ３Ａ４の発現が認められる細胞株でアポトーシス発現が弱かった。よって、卵巣癌細胞株においてＳＸＲ過剰発現が深く関わっており、その背後ではＣＰＹ３Ａ４が関与していることが推察され、現在はＲＮＡだけでなくタンパクレベルでもそれらの発現を検討している。

卵巣癌治療における抗癌剤の役割は非常に重要であり、次第に抗癌剤に対して薬剤耐性を獲得していく機序解明は非常に重要である。近年、ＳＸＲは着目されており、当教室においてヒト卵巣癌組織検体を用いた検討で予後に関連することを報告してきた。今回、平成２５年度よりＳＸＲの重要な標的遺伝子の1つであるＣＰＹ３Ａ４に着目し、その発現の制御機構を解明し、卵巣癌における一層効果的な化学療法の確立を試みている。まず初めに、卵巣癌細胞株を９種類用いて各細胞株におけるＳＸＲ発現強度をＲＮＡで検討し、細胞株によってＳＸＲ発現強度はかなり異なり、なかでもＯＶ９０細胞とＪＨＯＳ２で強い発現を認めた。そこで、ＳＸＲの発現量が多い細胞株と少ない細胞株を選別し、これらに卵巣癌の標準治療で使用されるシスプラチンに対する薬剤抵抗性をみたところ、発現強度の高いＯＶ９０細胞ではそれ以外の細胞株と比較し、薬剤抵抗性が著しく亢進していた。さらに、siRNA法でＳＸＲの発現を抑制しＣＰＹ３Ａ４発現を見たところ、ＳＸＲを強く発現する細胞株で低下傾向を認めた。また、シスプラチン投与によるアポトーシス誘導をフローサイトメトリー法で検討したところ、ＣＰＹ３Ａ４の発現が認められる細胞株でアポトーシス発現が弱かった。よって、卵巣癌細胞株においてＳＸＲ過剰発現が深く関わっており、その背後ではＣＰＹ３Ａ４が関与していることが推察され、現在はＲＮＡだけでなくタンパクレベルでもそれらの発現を検討している。