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CYP3A4を標的にしたSXRを介した薬物耐性に対する卵巣癌新規治療法の可能性

针对 SXR 介导的针对 CYP3A4 的耐药性的卵巢癌的潜在新疗法

基本信息

批准号：
25861460
负责人：
近藤亜希子
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25861460/
关键词：
卵巣癌ＳＸＲ薬剤耐性ＣＹＰ３Ａ４

项目摘要

卵巣癌治療における抗癌剤の役割は非常に重要であり、次第に抗癌剤に対して薬剤耐性を獲得していく機序解明は非常に重要である。近年、ＳＸＲは着目されており、当教室においてヒト卵巣癌組織検体を用いた検討で予後に関連することを報告してきた。今回、平成２５年度よりＳＸＲの重要な標的遺伝子の1つであるＣＰＹ３Ａ４に着目し、その発現の制御機構を解明し、卵巣癌における一層効果的な化学療法の確立を試みている。まず初めに、卵巣癌細胞株を９種類用いて各細胞株におけるＳＸＲ発現強度をＲＮＡで検討し、細胞株によってＳＸＲ発現強度はかなり異なり、なかでもＯＶ９０細胞とＪＨＯＳ２で強い発現を認めた。そこで、ＳＸＲの発現量が多い細胞株と少ない細胞株を選別し、これらに卵巣癌の標準治療で使用されるシスプラチンに対する薬剤抵抗性をみたところ、発現強度の高いＯＶ９０細胞ではそれ以外の細胞株と比較し、薬剤抵抗性が著しく亢進していた。さらに、siRNA法でＳＸＲの発現を抑制しＣＰＹ３Ａ４発現を見たところ、ＳＸＲを強く発現する細胞株で低下傾向を認めた。また、シスプラチン投与によるアポトーシス誘導をフローサイトメトリー法で検討したところ、ＣＰＹ３Ａ４の発現が認められる細胞株でアポトーシス発現が弱かった。よって、卵巣癌細胞株においてＳＸＲ過剰発現が深く関わっており、その背後ではＣＰＹ３Ａ４が関与していることが推察され、現在はＲＮＡだけでなくタンパクレベルでもそれらの発現を検討している。

It is very important to understand the mechanism of anti-cancer drug treatment in order to obtain anti-cancer drug resistance. In recent years, SXR has been working on a number of issues related to the use of cancer tissue in the classroom. In 2015, the first batch of important target genes of SXR was discovered in CPY3A4, and the control mechanism of SXR development was clarified. The first batch of effective chemotherapy for ovarian cancer was established. The expression of SXR in 9 cell lines was detected by RNA and OV90 cell lines. SXR was detected in a wide variety of cell lines, selected from a small number of cell lines, and used in standard treatments for ovarian cancer. SXR was detected in OV90 cells with high levels of resistance compared to other cell lines. In addition, siRNA can inhibit the expression of SXR and CPY3A4 is found, and it is recognized that cell lines that strongly express SXR have a low tendency to do so. The cell line CPY3A4 was found to be weak in expression. The expression of SXR mRNA in human ovarian carcinoma cell line was deeply related to the development of CPY3A4 mRNA.