メタボリックシンドロームと血管老化：血管内皮細胞を制御する新たな治療戦略の構築

代谢综合征和血管衰老：开发控制血管内皮细胞的新治疗策略

• 批准号: 25870127
• 负责人: 横山 真隆
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25870127/
• 关键词: 細胞老化; メタボリックシンドローム; 血管内皮細胞

加齢に伴う生理機能の変化を「老化」と呼ぶが、細胞レベルで見られる「細胞老化」も様々な加齢関連疾患と関連している。細胞老化は外的刺激を受けた際にp53活性化を介して分裂停止に陥った状態で、十分な機能を果たせず疾患進展に寄与する。糖尿病などの代謝異常も加齢に従い罹患率が増加する疾患であり、全身の合併症が進行する。その臓器障害に血管病変が関与することから申請者らは血管内皮細胞の老化に着目したところ、鍵因子であるp53が高血糖状態で活性化していた。そこで「糖負荷により誘導される血管老化が代謝性疾患の進展に関与する」可能性を考え、血管内皮細胞特異的にp53を欠失した老化抑制マウスを作成した。その結果、高血糖で生じる血管内皮機能障害が血管内皮p53抑制で軽減し、この機能と関連する虚血組織の血管新生能も改善していた。また、分子学的解析によりp53はPTENの活性化を介して血管拡張物質NOを産生するeNOSのリン酸化を低下させることが分かった。さらに高カロリー食を与えた肥満モデルでも血管内皮細胞p53活性化が確認され、これにより①NO産生低下を介して骨格筋PGC-1α発現・ミトコンドリア合成を障害すること・②GLUT1発現の低下を介して骨格筋への糖輸送を阻害することを見出した。これらの機能障害がエネルギー燃焼を低下させインスリン抵抗性・肥満の悪化を惹起していることを明らかにした。以上の結果から、血管老化は血管内皮機能障害・代謝性疾患進展に関与しており、この老化制御が新たなメタボリックシンドロームの治療標的になると考えられる。

Increased growth is accompanied by changes in physiological functions, such as "aging" and cell aging, and changes in cells are seen in cells. It is also associated with diseases and changes. p53 activation, mitotic arrest, and disease progression are the key factors in cellular aging. The incidence of diabetes mellitus with metabolic abnormalities is increasing, and the disease and systemic complications are progressing. The application of vascular endothelial cell aging is related to vascular disease, and the activation of p53 is related to hyperglycemia. The possibility that glucose load may induce vascular aging is related to the progression of metabolic diseases, and that vascular endothelial cell-specific p53 may inhibit aging is examined. As a result, hyperglycaemia resulted in vascular endothelial dysfunction, decreased vascular endothelial p53 inhibition, and improved angiogenesis in deficient blood tissue. Molecular analysis of PTEN activation, NO production and eNOS acidification The high level of NO production and the low level of GLUT1 production mediated the development of PGC-1α and the inhibition of PGC-1 synthesis were identified. It has become clear that these functional obstacles reduce the combustion of electrical energy and cause the degradation of the resistance of the machine. The above results indicate that vascular aging is related to vascular endothelial dysfunction and metabolic disease progression, and that aging control is related to new treatment targets.

项目成果

A Pathological Role of Endothelial p53 in the Regulation of Endothelial Function and Glucose Metabolism

内皮p53在内皮功能和葡萄糖代谢调节中的病理作用

• 发表时间: 2013
• 作者: Masataka Yokoyama;Sho Okada;Atsushi Nakagomi;Junji Moriya;Ippei Shimizu;Aika Nojima;Yohko Yoshida;Harumi Ichimiya;Naomi Kamimura;Yoshio Kobayashi;Shigeo Ohta;Marcus Fruttiger;Guillermina Lozano;Tohru Minamino;Masataka Yokoyama;Masataka Yokoyama
• 通讯作者: Masataka Yokoyama

血管内皮機能および糖代謝における血管老化の意義

血管衰老对血管内皮功能和糖代谢的意义

• 发表时间: 2013
• 作者: Masataka Yokoyama;Sho Okada;Atsushi Nakagomi;Junji Moriya;Ippei Shimizu;Aika Nojima;Yohko Yoshida;Harumi Ichimiya;Naomi Kamimura;Yoshio Kobayashi;Shigeo Ohta;Marcus Fruttiger;Guillermina Lozano;Tohru Minamino;Masataka Yokoyama;Masataka Yokoyama;Masataka Yokoyama;横山真隆
• 通讯作者: 横山真隆

内分泌・糖尿病・代謝内科

内分泌/糖尿病/代谢医学

• 发表时间: 2019
• 作者: 松本 道宏;満島 勝
• 通讯作者: 満島 勝

Inhibition of Endothelial p53 Improves Metabolic Abnormalities Related to Dietary Obesity

• DOI: 10.1016/j.celrep.2014.04.046
• 发表时间: 2014-06-12
• 期刊: CELL REPORTS
• 影响因子: 8.8
• 作者: Yokoyama, Masataka;Okada, Sho;Minamino, Tohru
• 通讯作者: Minamino, Tohru