心肥大に対する活性型ビタミンDアナログ療法創成の分子基盤の構築

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我々は、腎機能低下及び左室肥大を呈するモデルとして、片腎摘＋angiotensin II (Ang II)持続投与ラットを作成した。活性型ビタミンDは血圧非依存的に同モデルラットの病的左室肥大を改善させ、またAng IIによるcalcineurin Aの発現増加及びその活性化を抑制した。さらに培養心筋細胞においても、活性型ビタミンDはAng IIによる心筋細胞肥大を抑制し、NFATの核内移行を抑制した。これらの結果から活性型ビタミンDはcalcineurin-NFAT系を抑制する事でAng IIによる病的左室肥大を改善させる事が明らかとなった。また活性型ビタミンDが合成できないマウス（CYP27B1 knockout mice）では、心肥大を呈し、心臓でのcalcineurin-NFAT 系が亢進していた。次に我々は、培養心筋細胞にcalcineurin Aを強制発現させた系及びcalcineurin transgenic miceを用いて、活性型ビタミンDアナログ間でcalcineurin-NFAT系抑制効果が異なるか、比較検討した。In vivo, in vitro共に、活性型ビタミンDアナログはcalcineurin A強制発現による心筋細胞肥大を抑制していたが、アナログ間でその抑制の程度が異なっていた。これらの結果から、活性型ビタミンDがcalcineurin-NFAT系を抑制し、病的左室肥大を抑制する事、また活性型ビタミンDアナログ間で心筋細胞の calcineurin/NFAT系に及ぼす影響が異なる事が明らかとなった。今後活性型ビタミンDによるcalcineurin/NFAT 系抑制の詳細な分子機序の検討を行いたい。これらの研究成果は活性型ビタミンDアナログによる心肥大抑制の治療応用への分子基盤の構築に寄与するものと考える。