Strukturanalyse, Strukturvorhersage und Simulation der Faltung, Missfaltung und Aggregation von Proteinen

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Ziel des Projektes ist es die Stabilität und die Mechanismen der Faltung eines Proteins in seine native Struktur und in die konkurrierenden partiell aufgefalteten, fehlgefalteten und aggregierten b-Faltblattstrukturen zu untersuchen [1, 2]. Im einzelnen werden folgende Fragestellungen behandelt: (1) Proteine sollen in Computersimulationen unter verschiedenen Bedingungen aufgefaltet werden, um so den Kondensationskeim des Faltungsprozesses für die Faltung in die native wie auch die fehlgefaltete amyloide Struktur zu bestimmen [3, 4]. (2) Die Stabilität nativer und fehlgefalteter Proteinstrukturen soll für geeignete Modellsysteme, für die experimentelle Daten an Mutanten bekannt sind [5, 6], untersucht werden, indem die elektrostatischen Energien der nativen und der aufgefalteten Proteinstrukturen mit den entsprechenden Protonierungszuständen der titrierbaren Residuen durch Lösen der Poisson-Boltzmann Gleichung [7, 8] berechnet werden. (3) Mit Hilfe einer empirischen aus der Proteindatenbank (PDB) hergeleiteten Energiefunktion soll Protein-threading und damit Analyse und Vorhersage dreidimensionaler Proteinstrukturen durchgeführt werden [9, 10]. (4) Mit Monte Carlo (MC) Simulationen vereinfachter Proteinmodelle und einer gegenüber (3) erweiterten empirischen Energiefunktion soll der Faltungsprozess von Proteinen simuliert werden [11 - 14]. (5) Auf der Basis bekannter, experimentell bestimmter Strukturmodelle der durch Fehlfalten entstehenden Amyloidfibrillen [15-17] sollen die Koordinaten eines molekularen Modells im atomaren Detail generiert werden und dessen Stabilität und Strukturfluktuationen mit Hilfe konventioneller Simulation molekularer Dynamik (MD) unter verschiedenen äußeren Bedingungen getestet werden. Zusätzlich soll der Übergang von der monomeren in die aggregierte Struktur simuliert werden.