Strukturvorhersage von Proteinkomplexen unter Verwendung weniger experimenteller Daten.

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Das beantragte Projekt zielt auf eine schnelle Strukturvorhersage von Proteinkomplexen unter Verwendung weniger, leicht zugänglicher experimenteller Daten aus NMR Experimenten wie residual dipolar couplings (RDC) und saturation-transfer (SAT). RDC Daten geben Aufschluss über die relative Orientierung von Bindungsvektoren und liefern somit sowohl intra- als auch intermolekulare Informationen. SAT Daten hingegen ergeben, welche Aminosäuren sich in der Bindungsregion zwischen zwei Proteinen befinden und bedingen somit eine wertvolle Einschränkung möglicher Topologien der Proteinstrukturen. Im Gegensatz zu dem hier vorgeschlagenen Projekt besteht der herkömmliche Weg zur Strukturvorhersage von Proteinkomplexen aus zwei unabhängigen Schritten. Zuerst werden die Strukturen der einzelnen Monomere bestimmt und in einem zweiten Schritt wird die relative Orientierung und Translation der Monomere im Komplex durch eine Docking- Prozedur vorhergesagt. Dieser heuristische Ansatz hat allerdings Nachteile, denn zum einen kann die Struktur der isolierten Monomere erheblich von der im Komplex abweichen und zum anderen liefert die Bindungsfläche zwischen den Monomeren für die Strukturvorhersage wichtige strukturelle Informationen, die in der herkömmlichen Methode nicht berücksichtigt werden. In dem beantragten Projekt sollen diese Nachteile überwunden werden, indem die Struktur des Proteinkomplexes in einem Schritt bestimmt wird. Auf diese Weise können die verfügbaren experimentellen Daten optimal ausgenutzt werden. Wir werden dabei in drei Schritten vorgehen. Zuerst wird die Methode entwickelt und implementiert. Dann testen wir die Güte der Methode an dem etablierten Proteinkomplex-Benchmark von Chen et. al. Im dritten Schritt soll die Struktur des Synaptotagmin/ SNARE Komplexes bestimmt werden, für den die verfügbaren Daten mit den bisherigen Methoden nicht zur Strukturbestimmung ausreichen. Die Wechselwirkung zwischen dem SNARE Komplex, der eine entscheidende Rolle bei der synaptischen Membranfusion spielt, mit Synaptotagmin ist vermutlich entscheidend für die Steuerung der Kalziumabhängigkeit der synaptischen Signalübertragung.