心筋トロポニンT遺伝子突然変異による肥大型心筋症の病態発現機構の解明

心肌肌钙蛋白T基因突变致肥厚型心肌病病理机制的阐明

• 批准号: 08F08117
• 负责人: 森本 幸生
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08F08117/
• 关键词: 肥大型心筋症; 心筋トロポニンT; 突然変異; 遺伝病; 突然死; ノックインマウス; 疾患モデルマウス; 薬物治療

最近20年余りの間に、心筋症の原因遺伝子変異が次々と明らかにされている。しかし、そのような遺伝的情報だけでは治療薬の開発に直接結びつかない。私たちはこれまでに、拡張型心筋症を引き起こす心筋トロポニンT遺伝子変異を自身のゲノム遺伝子に導入したモデルマウス(ノックインマウス)を作製することによって、病態発現メカニズムの主要な部分を解明するとともに、有望な治療薬候補物質のいくつかを同定することに成功した(Du et al.Circ.Res ; 101 : 185-194)。本研究課題では、特に若年者およびアスリートにおける突然死の主要な原因であり原因遺伝子変異が次々と明らかにされているにもかかわらず、未だに有効な治療薬が見つかっていない肥大型心筋症の病態発現メカニズムを解明し治療薬探索を行うことを目的に、肥大型心筋症患の原因突然変異を導入したノックインマウスモデルの作製を試みた。肥大型心筋症を引き起こす心筋トロポニンT遺伝子突然変異の一つであるS179FをES細胞に導入することに成功し、ES細胞の胚盤胞へのマイクロインジェクションによりキメラマウスの作成に成功した。しかしながら、得られたキメラマウスから次世代へのジャームライントランスミッションがどのようにしてもなされなかったため、今回残念ながらノックインマウスを得ることはできなかった。ES細胞の胚盤胞へのマイクロインジェクション技術がジャームライントランスミッションの成否を左右すると考えられるが、これには今回の補助金一年度分を超える費用がかかるため再度試みることはできなかった。肥大型心筋症の優れたモデルマウスはまだ世界でも作成に成功していないため、今後も開発を進めていきたいと考えている。

In the past 20 years, the causes of heart disease have changed. The information contained in the information is directly related to the development of the treatment. The heart disease is caused by the infection of the kidney.(Du et al. Circ.Res ; 101 : 185-194). This research topic is about the main causes of sudden death in young people, especially in adults. The causes vary from time to time, and the treatment is not available. The pathological manifestations of large heart disease are discussed. The treatment is explored. The cause of obesity suddenly changes. The introduction of S179F into ES cells was successful, and the blastoderm cells of ES cells were successfully constructed. It's the first time I've ever been to a place like this. ES cell blastoderm technology is available in a variety of ways. The best way to develop large heart disease is to make it successful in the world, and to develop it in the future

项目成果

Cardiomyopathy-causing deletion K210 in cardiac troponin T alters phosphorylation propensity of sarcomeric proteins.

• DOI: 10.1016/j.yjmcc.2010.01.005
• 发表时间: 2010-05
• 期刊: Journal of molecular and cellular cardiology
• 影响因子: 5
• 作者: Sfichi-Duke L;Garcia-Cazarin ML;Sumandea CA;Sievert GA;Balke CW;Zhan DY;Morimoto S;Sumandea MP
• 通讯作者: Sumandea MP

拡張型心筋症と心筋梗塞におけるDio2を介した局所的心臓ハイパーサイロイディズム

Dio2 介导的扩张型心肌病和心肌梗死中的局部心脏功能亢进

• 发表时间: 2009
• 作者: 王;その他
• 通讯作者: その他

Targeted disruption of the cardiac troponin T gene causes sarcomere disassembly and defects in heartbeat within the early mouse embryo

• DOI: 10.1016/j.ydbio.2008.07.007
• 发表时间: 2008-10-01
• 期刊: DEVELOPMENTAL BIOLOGY
• 影响因子: 2.7
• 作者: Nishii, Kiyomasa;Morimoto, Sachio;Shibata, Yosaburo
• 通讯作者: Shibata, Yosaburo

Therapeutic effect of β-adrenoceptor blockers using a mouse model of dilated cardiomyopathy with a troponin mutation.

使用肌钙蛋白突变的扩张型心肌病小鼠模型进行 β-肾上腺素受体阻滞剂的治疗效果。

• 发表时间: 2009
• 期刊: Cardiovasc.Res. 84
• 作者: Zhan;et al.
• 通讯作者: et al.

Propyl Gallate, a Strong Antioxidant, Increases the Ca2+ Sensitivity of Cardiac Myofilament

没食子酸丙酯是一种强抗氧化剂，可提高心肌肌丝的 Ca2 敏感性

• 发表时间: 2009
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences 109
• 作者: Tadano;et al.
• 通讯作者: et al.