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塩基配列特異的DNAアルキル化剤の開発

序列特异性 DNA 烷化剂的开发

基本信息

批准号：
08J01569
负责人：
蓑島維文
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

合成小分子であるPy-ImポリアミドはDNAの塩基配列を読んで結合することができる。当研究室ではDNAの配列を認識した上に、強く反応できるようアルキル化剤と組み合わせた分子の合成と生化学評価を行ってきた。この種の化合物が特定の塩基配列に対し反応することによって特定の遺伝子の発現に影響を与えることができるかどうかは、新しい分子標的治療薬の開発観点からしても非常に興味深いと考えられる。我々は共同研究者らと共にヒストンH4遺伝子に注目し、この遺伝子をコードする配列に対し反応するDNAアルキル化剤の合成とその配列特異的な反応に由来する生理活性の評価を行った。このアルキル化剤が全体の遺伝子発現にどのような影響を示すか調べるためDNAマイクロアレイ法を用いて解析した。その結果、全遺伝子の変化の中でもヒストンH4関連の遺伝子発現においては比較的大幅な(2倍以上の)減少が見られた。配列特異的なDNAアルキル化によって、内在性の遺伝子発現においてもある程度の特異性が現れたことを示唆できると考えられる。また、配列特異的DNAアルキル化剤の多種類に及ぶ大量供給が難しいという課題の克服のため、急性リンパ腫などに対する抗がん剤としても使われるクロラムブシルを連結させたDNAアルキル化剤の検討を進めた。これまでクロラムブシルを配列認識部分と連結させた化合物の例は少なく、連結部位としてどこが最適かを調べるためにPy-Imポリアミドの各位置に連結させた化合物を合成した。反応性や反応する塩基の位置がPy-Imポリアミドとクロラムブシルの連結部位によって異なることが分かった。得られた知見を基に多様な配列を認識するアルキル化剤を、迅速、そして大量に供給できるようになった。

Synthesis of small molecules: Py-Im groups, DNA base alignment, and binding. When the research laboratory to understand the sequence of DNA, strong anti-drug, anti-drug, anti- This species of compound is associated with a specific group alignment, which affects the development of a specific molecule, and the development of a new molecular target therapeutic agent is very interesting. Our co-investigators evaluated the physiological activity of DNA synthesis and sequence-specific sequencing of H4 genes. The DNA analysis method is used to analyze the effects of the gene expression in the whole genome. As a result, a significant (more than 2 times) reduction in the occurrence of H4-related genes was observed. DNA sequence specificity, intrinsic DNA sequence specificity, and gene expression To solve the problem of multiple types and low mass supply of sequence-specific DNA clusters, we need to make progress in the investigation of DNA clusters. For example, if a compound is identified as a chain member, the chain member may be identified as a chain member, and the chain member may be identified as a chain member. The position of the base of the anti-sex anti-sex anti-sex We know how to make a lot of money. We know how to make a lot of money.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

クロラムブシルを用いた塩基配列特異的DNAアルキル化剤の新規設計

使用苯丁酸氮芥新型序列特异性 DNA 烷化剂设计

DOI：
发表时间：
2010
期刊：
影响因子：
0
作者：
Minoshima;M.;Bando;T.;Shinohara;K.;Sugiyama;H.
通讯作者：
H.

特定遺伝子を標的とした機能性ピロール-イミダゾールポリアミドの開発

针对特定基因的功能性吡咯-咪唑聚酰胺的开发

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
影响因子：
0
作者：
蓑島維文;板東俊和;篠原憲一;杉山弘
通讯作者：
杉山弘

Synthesis and properties of PI polyamide-SAHA conjugate

DOI：
10.1016/j.tetlet.2009.10.034
发表时间：
2009-12-30
期刊：
TETRAHEDRON LETTERS
影响因子：
1.8
作者：
Ohtsuki, Akimichi;Kimura, Makoto T.;Sugiyama, Hiroshi
通讯作者：
Sugiyama, Hiroshi

Potent activity against K562 cells by polyamide-seco-CBI conjugates targeting histone H4 genes.

针对组蛋白 H4 基因的聚酰胺-seco-CBI 缀合物对 K562 细胞具有有效活性。

DOI：
10.1016/j.bmc.2009.11.005
发表时间：
2010
期刊：
Bioorganic & medicinal chemistry
影响因子：
3.5
作者：
Masafumi Minoshima;James Chou;S. Lefebvre;T. Bando;K. Shinohara;J. Gottesfeld;H. Sugiyama
通讯作者：
H. Sugiyama

Pyrrole-imidazole hairpin polyamides with high affinity at 5CGCG3 DNA sequence; influence of cytosine methylation on binding