腫瘍の悪性化における血小板相互作用の解析

肿瘤恶性肿瘤中血小板相互作用的分析

• 批准号: 08J04224
• 负责人: 中澤 侑也
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J04224/
• 关键词: Merm1/Wbscr22; がん転移; Zac1; ヒストンメチル化; p53; apoptosis; 血小板凝集; 癌転移; 抗血小板薬; clopidogrel; 骨髄細胞; Aggrus; CD9; Tetraspanin web

マウスを用いたgenome-wide genetic screenにより、新規がん転移促進因子としてMerm1/Wbscr22を同定した。低転移性細胞にMerm1を強制発現させると、細胞増殖能や運動能に影響を与えずに、転移形成能が上がった。興味深いことにMerm1発現は、細胞が肺の微小血管巣にtrapされた後の生存を高めることが分かった。実際の転移性がん細胞のMerm1 knock downで、転移形成能が抑えられ、かつ血管内でtrap後の細胞生存が抑制された。続いてtranscriptome analysisにより、Merm1の発現がtumor suppressorであるZaclの発現と逆相関することが分かった。そしてMerm1が、Zac1 promoterにおけるhistone H3のLys9メチル化を伴って、Zac1を発現抑制することが確認された。Zac1はp53のtranscriptional coactivatorとして働き、apoptosis誘導に関わることが知られている。一方p53は、がん細胞が血管にtrapされた後のapoptosis誘導にも関わっていて、転移形成過程でp53のdownregulationがしばしば観察される。実際にMerm1 knock downによりp53-dependent apoptosisは増強し、それがZaclの同時knock downによりキャンセルされた。またZac1 knock downは、Merm1 knock downによる血管内での細胞生存、及び転移能の減弱もキャンセルした。以上により、新規転移促進因子Mermlは血管内でtrap後のp53-dependent apoptosisを抑制することで、がん細胞の転移形成能を促進することが示唆された。

MERM1/WBSCR22被小鼠中的全基因组遗传筛选鉴定为一种新型的癌症转移因子。强行表达在低转移细胞上的MERM1提高了形成转移的能力，而不会影响细胞增殖或运动。有趣的是，发现将细胞捕获到肺微血管灶后，发现MERM1表达可提高生存率。实际的转移性癌细胞能够抑制形成转移和抑制血管中的细胞存活的能力。随后，转录组分析表明，MERM1表达与肿瘤抑制剂ZaCl的表达成反比。然后被证实，MERM1用ZAC1启动子中Hisstone H3的Lys9甲基化抑制ZAC1的表达。 Zac1被称为P53的转录共激活因子，并参与凋亡诱导。另一方面，p53还参与了癌细胞被困在血管中后凋亡的诱导，并且在转移形成期间经常观察到p53的下调。实际上，MERM1敲低增强了p53依赖性细胞凋亡，该细胞凋亡被ZACL的同时敲低取消。 ZAC1敲低还取消了由MERM1敲低引起的血管内细胞存活和转移潜力的衰减。这表明，新型促进转移因子MERML通过抑制血管中的p53依赖性凋亡来促进癌细胞形成转移的能力。

项目成果

The novel metastasis promoter Merml/Wbscr22 enhances tumor cell survival in the vasculature by suppressing Zacl/p53-dependent apoptosis.

新型转移启动子 Merml/Wbscr22 通过抑制 Zacl/p53 依赖性细胞凋亡来增强脉管系统中肿瘤细胞的存活。

• 发表时间: 2011
• 期刊: Cancer Research
• 影响因子: 11.2
• 作者: 吉田優;依光英樹;大嶌幸一郎;Youya Nakazawa
• 通讯作者: Youya Nakazawa

Novel metastasis promoter Merml/Wbscr22 suppresses p53-dependent apoptosis.

新型转移启动子 Merml/Wbscr22 抑制 p53 依赖性细胞凋亡。

• 发表时间: 2010
• 作者: 吉田優;依光英樹;大嶌幸一郎;Youya Nakazawa;Youya Nakazawa;中澤侑也;中澤侑也
• 通讯作者: 中澤侑也

Novel metastasis promoter Merml suppresses p53-dependent apoptosis.

新型转移启动子 Merml 抑制 p53 依赖性细胞凋亡。

• 发表时间: 2010
• 作者: 吉田優;依光英樹;大嶌幸一郎;Youya Nakazawa;Youya Nakazawa;中澤侑也
• 通讯作者: 中澤侑也

Tetraspanin family CD9による転移抑制機構の解析

四跨膜蛋白家族CD9抑制转移机制分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 吉田優;依光英樹;大嶌幸一郎;Youya Nakazawa;Youya Nakazawa;中澤侑也;中澤侑也;中澤侑也;Youya Nakazawa;中澤侑也
• 通讯作者: 中澤侑也

Effect on occult metastasis of anti-platelet drug

抗血小板药物对隐匿性转移的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 吉田優;依光英樹;大嶌幸一郎;Youya Nakazawa;Youya Nakazawa;中澤侑也;中澤侑也;中澤侑也
• 通讯作者: 中澤侑也