O-アシルイソペプチド法によるペプチド合成:ラセミ化フリーセグメント縮合法の開発

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ペプチドやタンパクの有機化学的全合成は、その生物学的解析において重要である。しかしながら、通常の段階的固相合成法では、合成可能なペプチド鎖の残基数に限界がある。そこで、より大きなペプチドやタンパクの合成を目的として、セグメント縮合法やNative Chemical Ligation法等の収斂的合成法が提案されてきた。中でも、セグメント縮合法はペプチドやタンパク合成において特に強力な手法であるが、縮合中、N-セグメントのC-末端アミノ酸残基のカルボキシル基を活性化する際に、オキサゾロン環形成を経たエピメリ化を伴うという重大な欠点を持っている。したがって、通常、セグメント縮合法には、N-セグメントのC-末端アミノ酸残基としてGlyもしくはPro残基のみしか選択出来ないという制限が存在する。本研究者らは、以前開発されたO-アシルイソペプチド法をセグメント縮合法へ応用した。つまり、N-セグメントのC-末端残基において、O-アシルイソペプチド構造を取らせることにより、縮合時のラセミ化を防ぐものである。本手法を用い、これまでいくつかの生理活性ペプチドの合成を行い、その有用性を確かめてきた。本年度は、従来の手法では合成中のエピメリ化を招く環状ペプチドの合成に本手法を応用し、本手法の汎用性を確認した。また、糖尿病関連ペプチド"アミリン"の合成を本手法にて行い、さらに、そのイソペプチドが非凝集性などの優れた物性を持つ事を確認した。