心不全の発症・進展に関わる分子機構の解明および心不全の新規分子標的療法の開発

阐明心力衰竭发生和进展的分子机制并开发新的心力衰竭分子靶向治疗方法

• 批准号: 08J05653
• 负责人: 内藤 篤彦
• 金额: $ 1.02万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J05653/
• 关键词: Wntシグナル; 心不全; 老化; p53; 低酸素応答; 心筋梗塞; p53標的療法

本年度我々は、心不全モデルマウスの心臓において、その発現が上昇している可溶性Wntリガンド(soluble Wntligand:SWL)を同定し、そのWntシグナル活性化のメカニズムを解明した。古典的なWntligandは非常に疎水性が強く、autocrine,paracrine的にWnt蛋白が作用することによってシグナルが伝わるとされている。しかし我々は、慢性圧負荷モデルマウス、拡張型心筋症モデルマウスの血清が高いWnt活性化能を有していることを発見し、このよう血清中に存在する(つまり可溶性の)新規Wnt ligand:SWLが何らかの形で心臓に働き、心臓にWntシグナルを伝えることで心不全を誘導するのではないかと考え研究を進めている。我々は、2種類の心不全モデルマウス血清より、免疫グロブリン、アルブミンを除去した後、古典的Wnt ligandの受容体であるFrizzled蛋白とIgGの融合タンパクを用い、免疫沈降法によってSWL候補を抽出、SDS-PAGEによって展開し、MS/MS法によって、通常のマウス血清に比べ、心不全モデルマウスで発現が上昇しているFrizzled結合蛋白を同定した。4種類の候補のうち一つがWnt活性化能を有しており、SWLと命名し、その特性を解析した。SWLはFrizzledタンパクと結合し、Wntシグナルを濃度依存性に活性化することを確認した。SWLは心不全マウスの血清中でその濃度が約2倍に増加しているが、SWLは心臓自体から産生されていることが分かった。今後は、心不全にともなう心臓でのSWLの産生増加が、心不全発症の分子機構に関与するか、心不全によるSWL増加がendocrine的に遠隔臓器に作用し、心不全に伴う多臓器の機能不全に関与していないかについて実験を進める予定である。

This year I am 々は、心不全モデルマウスの心臓において、その発appearがRISEしているsolubleWntリガンド(soluble Wntligand: SWL)を同定し、そのWntシグナルactivationのメカニズムを解明した. The classic Wntligand is very water-based and has strong Wnt protein properties, including autocrine and paracrine.しかし我々は, chronic pressure load モデルマウス, tensile myocardial syndrome モデルマウスのserum が高いWnt live New rules for sexual chemical energy, していることを発见し, このよう in serum, する (つまりsoluble の) ligand:SWLが何らかのshapedで心臓に働き、心臓にWntシグナルを伝えることで无心をinducing するのではないかとtestえ研究を入めている. My 々は, 2 kinds of heart-broken モデルマウスserum より, immunity グロブリン, アルブミンをafter removing した, classical Wnt Use of ligand receptor, Frizzled protein, IgG fusion, immune sedimentation method, SWL candidate extraction, SDS-PAGEってdevelopmentし, MS/MS method によって, normal のマウスserum ratioべ, heart failure モデルマウスで発 appear がrise しているFrizzled binding protein を同定した. There are 4 types of candidate Wnt activation energy, SWL naming, and characteristic analysis. SWL's Frizzled binding, Wnt's concentration-dependent activation and confirmation. The concentration of the heart in the serum of SWL is about 2 times higher than that of heart failure. From now on, the incidence of heart insufficiency and heart insufficiency in SWL has increased, the molecular mechanism of insufficiency in heart disease has increased, and the molecular mechanism of insufficiency in heart disease has increased, and the heart insufficiency has increased in SWL. Docrine's function of distant organ, insufficiency of heart and multiple organ insufficiency, and the function of docrine are determined.