グルタミン酸による間葉系幹細胞の機能制御

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間葉系幹細胞株C3H10T1/2細胞において、グルタミン酸(Glu)が、脂肪細胞分化には影響を与えずに、Cystine/Glu antiporterを介する細胞内GSH量減少により、骨芽細胞分化に対して抑制的に作用する可能性を報告してきた。そこで今回、初代培養骨髄間質細胞におけるGluの影響について解析を行うと共に、骨芽細胞分化抑制の詳細なメカニズム解析を行った。その結果、骨髄間質細胞ではC3H10T1/2細胞と同様に、Glu刺激は脂肪細胞分化には著変を与えず、骨芽細胞分化を抑制し、GSH枯渇剤のCHXを用いても同様の結果が得られた。また、C3H10T1/2細胞において、Glu刺激群では対照群に比べて有意なROS産生量の増強、および酸化ストレス応答性遺伝子HO-1やxCTのmRNA発現上昇が認められた。よって、Glu刺激により細胞内酸化ストレスが増強し、骨芽細胞分化を抑制した可能性が示唆される。続いて、骨芽細胞分化の必須転写制御因子であるRunx2タンパクの細胞内局在について解析した結果、全細胞抽出液に対する核抽出液におけるRunx2タンパク発現量は、Glu曝露により有意に減少し、この減少はCystineの同時曝露によって著明に回復した。以上の結果から、間葉系幹細胞においてGluは、Cystine/Glu antiporterを介して細胞内GSHを減少させ酸化ストレスを惹起し、脂肪細胞分化に影響を与えることなく骨芽細胞分化を抑制することが明らかとなった。また、この分化抑制メカニズムには、Runx2タンパクの核内移行制御の関与が示唆される。間葉系幹細胞に対して、Gluは近傍の骨芽細胞や破骨細胞から供給され、Cystine/Glu antiporterを介してその増殖や分化能を制御し、骨組織における骨芽細胞のネガティブフィードバック機構として機能している可能性が考えられる。