コルチスタチンの全合成と腫瘍血管新生阻害薬の創製

皮质抑素的全合成及肿瘤血管生成抑制剂的制备

• 批准号: 08J06172
• 负责人: 磯 健太郎
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2011
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J06172/
• 关键词: 天然物; 有機合成; コルチスタチン; アルカロイド; ステロイド; 血管新生; 抗ガン剤; 天然物化学

高齢化が進む現在、ガンによる死亡率は年々増加している。現在治療に使用されている抗ガン剤の最大の問題はその深刻な副作用にあり、副作用のない抗ガン剤の創製が切に望まれている。コルチスタチン類は2006年に発見された新規な天然物であり、ヒト臍帯静脈血管内皮細胞(HUVECs)に対して、強力かつ細胞選択的な成長阻害活性を示すことが報告されている。この活性からガン細胞にとって不可欠な血管新生を、正常な細胞に影響することなく阻害することができる、つまり副作用の少ない抗ガン剤として応用が期待されている化合物である。私は、有機合成化学的な手法でコルチスタチンの研究を進展させ、新規抗ガン剤の創製に貢献するために研究を開始した。天然から得られるコルチスタチンの量は限られており、その入手の困難さは生物活性評価の障害となっている。天然物の量的供給は必須な課題であるため、前年度までに確立したコルチスタチンの全合成法の改善を計画した。再現性の低い反応の条件を精査し収率を改善した。これによりコルチスタチンの基本骨格となる鍵中間体を十分な量確保できた。血管新生阻害薬の創製に向けて、続く課題は構造活性相関研究である。コルチスタチンのA環の置換様式は細胞選択性に大きく寄与していることが示唆されている。そこで、A環の窒素官能基導入法、および酸素官能基導入法を検討した。その結果様々な置換様式を持つ誘導体の合成に成功し、さらに天然物の合成効率の向上を達成した。

A high 齢 rate of が has advanced to む, and the ガ <s:1> による mortality rate 々 has 々 increased by て て る る る る る. Treatment に now use さ れ て い る resistance ガ ン tonic の の biggest problem は そ の deep な side effects に あ り, side effects の な い resistance ガ ン tonic の created が looking cut に ま れ て い る. コ ル チ ス タ チ ン class は 2006 に 発 see さ れ た new rules な natural things で あ り, ヒ ト umbilical 帯 vein endothelial cells (HUVECs) に し seaborne て, powerful か つ を sentaku な growth resistance against activity in す こ と が report さ れ て い る. こ の active か ら ガ ン cells に と っ て not owe な angiogenesis を, normal な に affect す る こ と な く resistance against す る こ と が で き る, つ ま り less side effects の な い resistance ガ ン tonic と し て 応 with が expect さ れ て い る compound で あ る. Private は, organic synthetic chemistry な gimmick で コ ル チ ス タ チ ン の research を さ せ, new rules ガ ン tonic の created に contribution す る た め に research を start し た. Natural か ら have ら れ る コ ル チ ス タ チ ン は の quantity limit ら れ て お り, そ の of の difficult さ は biological activity evaluation of 価 の handicap of と な っ て い る. Supply the amount of natural things の は must な subject で あ る た め, former annual ま で に establish し た コ ル チ ス タ チ ン の の fully synthetic method to improve を project し た. Reproducibility <s:1> low <s:1> reverse 応 <s:1> conditions を detailed examination of <s:1> yield を improvement of <s:1> た. <s:1> れによ れによ コ コ チスタチ チスタチ チスタチ <e:1> <s:1> basic bone lattice となる bond intermediate を tenths な ensure で た た た. The research on the relationship between the construction and activity of the に and 続く projects for the creation of angiogenic inhibitor drugs である. コ ル チ ス タ チ ン の A ring の は cell replacement others type に sentaku sex き く send し て い る こ と が in stopping さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 そ で で, introduction method of a-ring cyclonitrine functional group, および acid element functional group introduction method を検 to discuss た. The そ <s:1> results showed that the 々な substitution pattern を successfully induced the <s:1> synthesis に of the <s:1> body, and the <s:1> natural product <s:1> synthesis efficiency <e:1> increased を achieved た た.

项目成果

コルチスタチンAおよびJの全合成

皮质抑素A和J的全合成

• 发表时间: 2010
• 作者: 安保貴永;黒河博文;野池基義;古山種俊;磯健太郎・北嶌一樹・山下修治・平間正博
• 通讯作者: 磯健太郎・北嶌一樹・山下修治・平間正博

A concise synthesis of the pentacyclic framework of cortistatins

• DOI: 10.1021/ol8012099
• 发表时间: 2008-08-21
• 期刊: ORGANIC LETTERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Yamashita, Shuji;Iso, Kentaro;Hirama, Masahiro
• 通讯作者: Hirama, Masahiro

コルチスタチンAの合成研究(2)

皮质抑素A的合成研究(2)

• 发表时间: 2009
• 作者: 磯健太郎;北嶌一樹;山下修治;平間正博
• 通讯作者: 平間正博

Total Synthesis of Cortistatin A and J

皮质抑素A和J的全合成

• 发表时间: 2009
• 作者: Kentaro Iso;Kazuki Kitajima Shuji Yamashita;Masahiro Hirama
• 通讯作者: Masahiro Hirama

コルチスタチン類の全合成

皮质抑素的全合成

• 发表时间: 2009
• 作者: 磯健太郎・北嶌一樹;山下修治・平間正博
• 通讯作者: 山下修治・平間正博