細胞質内におけるウイルス感染及び核酸認識機構の解明

阐明病毒感染和细胞质中的核酸识别机制

• 批准号: 08J06391
• 负责人: 吉田 亮子
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J06391/
• 关键词: ヘルパ-T細胞; インターフェロン; SOCS; 炎症; Th17; 炎症性腸疾患; STAT; プロスタグランジン; TRAF6; RNAウイルス; RIG-I; NF-kB; シグナル伝達; プロモーター; アダプター

Tregなどから産生されるIL-10は自然免疫系の過剰な活性化を抑え、腸炎等を抑制することはよく知られている。我々は獲得免疫系(特にTreg)を欠損するRag欠損マウスでも自然免疫系の過剰応答が起こらないことに着目し、第二の抑制系の存在を想定した。本年度は、腸上皮細胞よりマクロファージなどの自然免疫系の細胞の活性化を抑制する物質が分泌されていると考え、腸上皮細胞培養液や腸抽出液において樹状細胞やマクロファージのTLRリガンドによる活性化を抑制する因子の検索を行った。確かに腸上皮からTLR抑制因子が放出されていることを確認した。部分精製や生化学的性質の解析の結果、この因子はプロスタグランジンE2(PGE2)であることを見いだした。そこでRag欠損マウスにインドメタシンを投与しPGE2の産生を抑制したところ極めて重篤な腸炎を発症した。この腸炎はTregの移入(すなわちIL-10の供給)や腸内細菌の除去(TLRを活性化させない)、あるいはPGE2受容体EP4のアゴニストの投与によって軽快した。よってPGE2-EP4経路は個体においてもIL-10と独立して機能するTLRの抑制系であることが確認された。PGE2は細胞内cAMP濃度を上昇させる生理活性物質は免疫応答を負に制御する。我々はcAMPはTLR4リガンドであるLPS刺激によって誘導されるTNFαやIL-12の発現を抑制し、その抑制効果はLPS+cAMPによって誘導されるc-Fosによって担われていることを、またLPS刺激によって活性化されたIKKβによって、c-Fosがリン酸化され、c-Fosタンパク質が安定化することを明らかにした。より生理的な条件下におけるcAMPによるLPSシグナル抑制機構を明らかにするため、安定化型c-Fosを樹状細胞で発現するトランスジェニックマウスを作製し、解析を行なっている。

IL-10 inhibits the activation of the natural immune system and inflammation. We have acquired immune system (special Treg) deficiency, which is due to the natural immune system deficiency, and the existence of a second inhibitory system. This year, the secretion of substances inhibiting the activation of cells in the natural immune system of intestinal epithelial cells, intestinal epithelial cell culture solutions and intestinal aspirate, dendritic cells, and TLR inhibition factors were investigated. To confirm the release of TLR inhibitors from intestinal epithelium Part of the purification of biochemical properties of the analysis results, the factors of change in the E2 (PGE2) PGE 2 production is inhibited by the presence of a large number of enzymes. The migration of Treg (IL-10 supply), intestinal bacteria removal (TLR activation), and the release of PGE2 receptor EP4 are also discussed. The PGE2-EP4 pathway is independent of IL-10 and functions as a TLR inhibitor. PGE2 inhibits the increase of intracellular cAMP concentration and the negative response of physiological active substances In response to LPS stimulation, TNF α IL-12 production was inhibited by cAMP, and cFos was induced by LPS + cAMP stimulation. In response to LPS stimulation, IKK β was activated, cFos was acidified, and cFos was stabilized. Under physiological conditions, cAMP and LPS inhibit the development of dendritic cells and stabilize c-Fos.

项目成果

Cyclic Adenosine Monophosphate Suppresses the Transcription of Proinflammatory Cytokines via the Phosphorylated c-Fos Protein

• DOI: 10.1016/j.immuni.2008.12.021
• 发表时间: 2009-03-20
• 期刊: IMMUNITY
• 影响因子: 32.4
• 作者: Koga, Keiko;Takaesu, Giichi;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

TRAF6 and MEKK1 Play a Pivotal Role in the RIG-I-like Helicase Antiviral Pathway

• DOI: 10.1074/jbc.m806576200
• 发表时间: 2008-12-26
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Yoshida, Ryoko;Takaesu, Giichi;Kobayashi, Takashi
• 通讯作者: Kobayashi, Takashi

Peptidoglycan and lipopolysaccharide activate PLCgamma2, leading to enhanced cytokine production in macrophages and dendritic cells

肽聚糖和脂多糖激活 PLCgamma2，导致巨噬细胞和树突细胞中细胞因子的产生增强

• 发表时间: 2008
• 期刊: Genes Cells. 13
• 作者: Aki D;Minoda Y;Yoshida R;et al.
• 通讯作者: et al.

cAMPによるTLRシグナル抑制の分子機構の解明

阐明cAMP抑制TLR信号的分子机制

• 发表时间: 2009
• 作者: Aki D;Minoda Y;Yoshida R;et al.;吉田亮子
• 通讯作者: 吉田亮子

Prostaglandin E2 and SOCS1 have a role in intestinal immune tolerance.

• DOI: 10.1038/ncomms1181
• 发表时间: 2011-02-08
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Chinen T;Komai K;Muto G;Morita R;Inoue N;Yoshida H;Sekiya T;Yoshida R;Nakamura K;Takayanagi R;Yoshimura A
• 通讯作者: Yoshimura A