発がん防御機構における細胞老化(OIS)を介した幹細胞分化制御の役割

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本研究では、神経幹細胞における発がん防御機構を解明する目的で、生体内でOncogeneシグナルの神経幹細胞未分化性維持におよぼす影響に焦点を当てて研究を進めた。神経幹細胞特異的にRasシグナルの活性化を可能とする遺伝子改変マウスを作製・解析を行ったところ、神経幹細胞は増殖性・未分化性を失い、Nkx2.2陽性のオリゴデンドロサイトへの分化誘導が引き起こされることが判明した。このことから、Nkx2.2による幹細胞分化がOncogeneシグナルによる発がんに対する防御機構の一つである可能性が考えられた。ここで悪性脳腫瘍であるグリオーマにおいて遺伝子欠損が報告されているいくつかの腫瘍抑制遺伝子(p53,PTEN,Ink4a/Arfなど)の遺伝子欠損マウスと当該マウスをかけ合わせて解析したところ、p53単独欠損ではWHO grade III, Anaplastic Astrocytomaを発生し、p53, Ink4a/Arfの同時欠損では未分化性を保持したままWHO grade IV, Glioblastomaが発生することが確認された。また、免疫染色による解析により、当該マウスならびに患者臨床検体において、Nkx2.2の発現とグリオーマの悪性度が負の相関を示すことが判明した。さらに、当該マウスならびに患者臨床検体由来のグリオーマ起源細胞にNkx2.2を強制発現させたところ、グリオーマ起源細胞の自己複製が阻害された。以上の結果より、Nkx2.2は神経幹細胞におけるOncogeneシグナルに対して発現が誘導され、グリオーマ起源細胞の自己複製を阻害することにより、グリオーマの悪性化進展を抑制することが示唆された。