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発がん防御機構における細胞老化(OIS)を介した幹細胞分化制御の役割

通过细胞衰老（OIS）控制干细胞分化在癌症保护机制中的作用

基本信息

批准号：
08J08081
负责人：
村口輝行
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J08081/
关键词：
発がん幹細胞細胞分化

项目摘要

本研究では、神経幹細胞における発がん防御機構を解明する目的で、生体内でOncogeneシグナルの神経幹細胞未分化性維持におよぼす影響に焦点を当てて研究を進めた。神経幹細胞特異的にRasシグナルの活性化を可能とする遺伝子改変マウスを作製・解析を行ったところ、神経幹細胞は増殖性・未分化性を失い、Nkx2.2陽性のオリゴデンドロサイトへの分化誘導が引き起こされることが判明した。このことから、Nkx2.2による幹細胞分化がOncogeneシグナルによる発がんに対する防御機構の一つである可能性が考えられた。ここで悪性脳腫瘍であるグリオーマにおいて遺伝子欠損が報告されているいくつかの腫瘍抑制遺伝子(p53,PTEN,Ink4a/Arfなど)の遺伝子欠損マウスと当該マウスをかけ合わせて解析したところ、p53単独欠損ではWHO grade III, Anaplastic Astrocytomaを発生し、p53, Ink4a/Arfの同時欠損では未分化性を保持したままWHO grade IV, Glioblastomaが発生することが確認された。また、免疫染色による解析により、当該マウスならびに患者臨床検体において、Nkx2.2の発現とグリオーマの悪性度が負の相関を示すことが判明した。さらに、当該マウスならびに患者臨床検体由来のグリオーマ起源細胞にNkx2.2を強制発現させたところ、グリオーマ起源細胞の自己複製が阻害された。以上の結果より、Nkx2.2は神経幹細胞におけるOncogeneシグナルに対して発現が誘導され、グリオーマ起源細胞の自己複製を阻害することにより、グリオーマの悪性化進展を抑制することが示唆された。

This study is aimed at understanding the defense mechanisms of neural stem cells and focusing on the effects of Oncogene regulation on the maintenance of neural stem cell undifferentiation in vivo. Stem cell-specific activation of Ras cells may be induced by gene modification, regulation and analysis, proliferation and undifferentiation of stem cells, and induction of differentiation of Nkx2.2-positive cells. The possibility of stem cell differentiation from Oncogene to Nkx2.2 is examined. This is the first time that we've had a problem with this problem.(p53,PTEN,Ink4a/Arf) is a protein that is deficient in DNA when it is combined with DNA, p53 alone is deficient in DNA, p53 alone is deficient in DNA, p53, Ink4a/Arf is deficient in DNA, p53 alone is Glioblastoma was born and confirmed. The results of immunostaining analysis showed that there was a negative correlation between Nkx2.2 expression and Nkx2.2 activity when the protein was detected and the patient's clinical profile. When the virus is detected, the Nkx2.2 gene in the origin cell of the patient's clinical body is inhibited. The above results indicate that Nkx2.2 inhibits the development of Oncogene expression in stem cells and inhibits the replication of stem cells.