ヒストン脱アセチル化酵素 HDAC2を標的とした新規 COPD治療薬の研究

针对组蛋白脱乙酰酶 HDAC2 的慢性阻塞性肺疾病新疗法的研究

• 批准号: 08J08140
• 负责人: 古賀 友紹
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J08140/
• 关键词: 小胞体ストレス; COPD; HDAC; HDAC2; ENaC; エピジェネティック

慢性閉塞性呼吸器疾患(COPD)における慢性炎症の治療は,多くの患者においてステロイドが無効であるために困難を極めていたが,近年の報告により,ヒストン脱アセチル化酵素であるHDAC2やSIRT1がCOPD患者におけるステロイド感受性を制御することが明らかになり,新規COPD治療薬の標的として提起された.しかしながら,HDAC2やSIRT1の発現制御機構はほとんど明らかになっていない.これまでに本申請者は,気道上皮細胞に対して小胞体ストレス誘導剤処理を行い,そのHDAC2発現への影響を検討してきた.その結果,小胞体ストレス誘導剤の処理によりHDAC2タンパク質発現量の減少が見られ,そのメカニズムが,小胞体ストレスによるHDAC2のmRNAではなくタンパク質レベルでの分解促進であることを明らかにした.そこで本年度は,エネルギー依存性ヒストン脱アセチル化酵素SIRT1に対する小胞体ストレスの影響を検討した.気道上皮細胞を用いたin vitroの系において,HDAC2とは異なりSIRT1は,小胞体ストレス誘導剤の用量,または処理時間依存的にmRNAレベル,タンパク質レベルで発現が誘導された.小胞体ストレス負荷マウスを用いたin vivoの検討でもSIRT1は,mRNA,タンパク質の両方で,有意に発現が誘導された。さらに,このメカニズムを明らかにするため,小胞体ストレス主要三経路の関与を検討したところ,XBP1経路の関与が示唆された.最後に,誘導されたSIRT1が小胞体ストレス時に何をしているか明らかにするために,特異的阻害剤であるEX527を用いて検討したところ,SIRT1が小胞体ストレスにより誘導される細胞死を促進することが明らかになった.本研究は,COPD病態における小胞体ストレスの重要性を提起した重要な知見であり,小胞体ストレスやSIRT1といった新規COPD治療戦略を示唆した有用な知見である.

Chronic obstructive respiratory disease (COPD), chronic inflammation, chronic inflammatory disease, chronic obstructive respiratory disease (COPD), chronic obstructive respiratory disease (COPD), chronic inflammatory disease (COPD), chronic obstructive respiratory disease (COPD), chronic inflammatory disease (COPD), chronic obstructive respiratory disease (COPD) The new rule of COPD is used to treat patients with severe acute respiratory syndrome. If you don't know what to do, the HDAC2 will SIRT1 you to make sure that the imperial authority will tell you what to do. In the case of this application, the epithelium, the small cell body, the small cell body, the HDAC2, the epithelium, the epithelium, the small cell body, the small cell body, the epithelial cell, the small cell body, the small cell body, the epithelial cell, the small cell body, the small cell body, the epithelial cell, the small cell body The results showed that the small cell bodies were divided into two groups: small cell bodies, HDAC2 cells, small cell bodies, small cells, small cells, small cells For the first time of the year, we need to learn about the dependence on the enzyme SIRT1. The epithelial cells of the trachea were treated with in vitro, HDAC2 and SIRT1, the dosage of small cell bodies, the time-dependent response of mRNA, and the response of microsomal cells were detected. The small cell body is intended to be in vivo-oriented with the help of SIRT1, mRNA, which is intended to show signs of success. Please tell me that there are three main routes in the small cell body, that is, the three main routes, the XBP1 route and the instigation road. At the end of the day, we instruct the SIRT1 small cell body to make sure that it is not necessary to make sure that it is not necessary to do so, and that the special prevention effect is that the EX527 is used to induce cell death, and that the SIRT1 small cell body is used to induce cell death. In this study, COPD disease status, cytosome, parenchyma, importance, parenchyma, SIRT1, and new COPD therapy suggested that they were useful.

项目成果

MEF/ELF4 transactivation by E2F1 is inhibited by p53.

• DOI: 10.1093/nar/gkq762
• 发表时间: 2011-01
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Taura M;Suico MA;Fukuda R;Koga T;Shuto T;Sato T;Morino-Koga S;Okada S;Kai H
• 通讯作者: Kai H

NFAT signaling is negatively regulated by CYLD via a deubiquitination-dependent mechanism

NFAT 信号传导受到 CYLD 通过去泛素化依赖性机制的负向调节

• 发表时间: 2008
• 作者: Winn;et al.;Tomoaki Koga
• 通讯作者: Tomoaki Koga

Posttranslational negative regulation of glycosylated and non-glycosylated BCRP expression by Derlin-1.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.12.074
• 发表时间: 2011-01-21
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Sugiyama T;Shuto T;Suzuki S;Sato T;Koga T;Suico MA;Kusuhara H;Sugiyama Y;Cyr DM;Kai H
• 通讯作者: Kai H

Glucose Uptake in Rat Skeletal Muscle L6 Cells Is Increased by Low-Intensity Electrical Current Through the Activation of the Phosphatidylinositol-3-OH Kinase (PI-3K)/Akt Pathway

• DOI: 10.1254/jphs.10185sc
• 发表时间: 2011-01-01
• 期刊: JOURNAL OF PHARMACOLOGICAL SCIENCES
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yano, Shuichiro;Morino-Koga, Saori;Kai, Hirofumi
• 通讯作者: Kai, Hirofumi

TLR3 induction by anticancer drugs potentiates poly I:C‐induced tumor cell apoptosis

• DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01567.x
• 发表时间: 2010-07
• 期刊: Cancer Science
• 影响因子: 5.7
• 作者: M. Taura;Ryosuke Fukuda;M. Suico;Ayaka Eguma;Tomoaki Koga;T. Shuto;Takashi Sato;Saori Morino-Koga;H. Kai