デオキシオリゴ糖配糖体天然生物活性分子をテンプレートとする生体制御物質の合成研究

点击翻译按钮获取中文摘要

2-デオキシオリゴ糖は、多くの生理活性天然物に含まれ、その活性発現に重要な役割を果たしている。Versipelostatin(VST)は、αβ混合型2-デオキシ3糖を有する配糖体であり、分子シャペロンGRP78誘導阻害作用を示す。筆者は、VSTにおいてデオキシオリゴ糖が生理活性発現に重要であると捉え、糖鎖変換型VST誘導体を合成し、構造活性相関の解明を行うこととした。また得られた情報を基に新規生理活性物質の探索が行えるものと考えた。そこで本研究では、直接的かつ立体選択的なグリコシル化反応を基盤とする効率的な糖鎖変換型VSTの合成および構造活性相関の解明を目指した。天然物より誘導した還元型のアグリコンを用いて、単糖を順次立体選択的に導入する直線型と、アグリコンに対してオリゴ糖を直接導入する収束型の糖鎖導入法を検討した。なお、アグリコンは7位ケトン部位を還元したアルコール体を用いた。まず、直線的な糖鎖導入法の検討を行った。その結果、アグリコンに対してグリコシル化反応および脱保護を繰り返すのみで、効率的にVST還元体の合成を達成した。しかしながら、再合成したVST還元体の各種スペクトルは、天然物還元体のそれらとは異なっていた。そこで、天然物の糖鎖部位の分析を行った。その結果、オレアンドロースがD糖ではな<L糖であることが示唆された。そこで、訂正構造を合成し、天然物からの誘導体と比較した。その結果各種スペクトルデータが一致し、オレアンドロースがL体であることを明らかとした。さらに、合成した糖鎖変換型誘導体群の細胞毒性評価を行った。その結果、構造活性相関を明らかとし、VSTの2-デオキシオリゴ糖部位が生物活性発現において重要な役割を果たしていることを見出した。以上本研究では、2-デオキシオリゴ糖を効率的に合成する方法を開発することに成功し、さらにデオキシオリゴ糖が生物活性発現において物性調整以外の重大な役割があることを明らかとし、今後の医薬品探索における重要な知見を得た。