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c-Ablの機能的複合体形成における動的活性制御機構の解析

c-Abl功能复合物形成动态活性控制机制分析

基本信息

批准号：
08J09696
负责人：
圓岡真宏
金额：
$ 0.77万
依托单位：
Kyoto University (2009)Nara Institute of Science and Technology (2008)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-08J09696/
关键词：
Bcr-Abl c-Abl Abi-1 VASP c-Ab1 BCR-Ab1

项目摘要

c-Ablの酵素活性がアダプタータンパク質Abi-1により制御されるという機構から、前年度までに新規基質としてVasodilator-stimulated phosphoprotein(VASP)を同定し、その詳細なリン酸化機構についても解析を行った。本年度はVASPのリン酸化による細胞内機能の解明に焦点をあてて研究を行った。VASPのリン酸化はBcr-Ablでガン化した白血病細胞に共通に認められることが報告されている。VASPのリン酸化による機能変化を検討するため、VASPの偽リン酸化型変異体を作製し、細胞内局在を解析した。その結果、VASPは野生型と比較して接着班への局在が有意に低下することが線維芽細胞を用いた解析で明らかになった。さらに、精製タンパク質を用いた解析結果から、その結合分子として知られているZyxinとの親和性が低下することが明らかになった。Zyxinは接着班に局在するタンパク質であり、Zyxin欠損細胞はVASPの接着班への局在が消失することから、AblによるVASPのリン酸化は、Zyxinとの相互作用を阻害する働きをもつものと考えられる。一方、偽リン酸化型VASPを発現する白血病細胞は、リン酸化されないVASPを発現する細胞と同様に、対称細胞と比較して有意に細胞接着能が低下することが分かっている。このことからVASPのリン酸化は、脱リン酸化を伴うことで白血病細胞の接着性の亢進に役割をもっものと考えられる。Bcr-Ablによる白血病の発症において、Abi-1が介在する基質のリン酸化機構の証明と、その具体的基質であるVASPの同定、さらにはVASPのリン酸化における白血病細胞の接着能への関与を明らかにしたことは、白血病の発症機構を理解する上で新たな手掛かりとなる新しい知見となると考えられる。

The enzyme activity of c-Abl was determined by the enzyme control mechanism, and the enzyme control mechanism of Vasodilator-stimulated phosphoprotein(VASP) was determined by the enzyme control mechanism. This year's focus is on understanding the intracellular functions of VASP. VASP's acidification of Bcr-Abl is a common cause of leukemia cell death. The function of VASP is discussed, the function of VASP is controlled, and the intracellular structure is analyzed. As a result, VASP was compared with wild-type cells and the results were analyzed in vitro. The affinity of Zyxin is lower than that of Zyxin. Zyxin's continuous work in the field of quality control, Zyxin's continuous work in the field of VASP's continuous work in the field of quality control, Abl's continuous work in the field of VASP's continuous work, Zyxin's continuous work in the field of quality control, Zyxin's continuous work in the field of VASP's continuous work, Zyxin's continuous work in the field of quality control, Abl's continuous work in the field of VASP's continuous work, Zyxin's continuous work in the field of quality control, Zyxin's continuous work in the field of VASP's continuous Leukemic cells that develop pseudo-acidified VASP are similar to those that develop pseudo-acidified VASP and are more likely to be able to reduce their ability to do so. This is the first time that leukemia cells have been activated. Bcr-Abl provides evidence of the mechanism of leukemic cell adhesion in the development of leukemia, Abi-1 mediates in the identification of VASP and VASP in the development of leukemia, and provides new insights into the mechanism of leukemic cell adhesion.