Influence of the TGF-ß-binding small leucine-rich proteoglycans decorin and biglycans on the pathogenesis of diabetic nephropathy

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Die diabetische Nephropathie führt häufig zur terminalen Niereninsuffizienz. Von den 50.000 Dialysepatienten in Deutschland sind mehr als 1/3 Diabetiker. Zu den frühen Veränderungen an der Niere zählen Makrophageninfiltration, Matrixakkumulation, Apoptose tubulärer Epithelzellen und renale Hypertrophie. Es wird angenommen, dass dies zum größten Teil durch TGF-b1 und eine p21WAF1/CIP1_ und p27KIP1_ vermittelte Hemmung Cyclin-abhängiger Kinasen verursacht wird. Die kleinen, Leucin-reichen Proteoglycane Decorin und Biglycan können durch Bindung von TGF-b dessen Aktivität beeinflussen. Decorin kann zusätzlich durch Induktion von p21 und p27 die Zellproliferation modulieren. Eigene Vorarbeiten weisen auf eine Decorin-vermittelte Regulation von Apoptose, Monocyteninfiltration und Matrix-Turnover hin, bei der p21 und p27 involviert sind. Die biologische Wirkung von Biglycan ist dagegen weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Projekt wird bei Streptozotocin-diabetischen Mäusen mit ausgeschalteten Genen für Decorin oder Biglycan die zeitliche Abfolge bei der Entwicklung der diabetischen Nephropathie verfolgt, um die pathogenetische Rolle von TGF-b, Decorin und Biglycan ermitteln zu können. Endziel ist der Vergleich einer Therapie mit TGF-b-neutralisierenden Antikörpern vs. rekombinantem Decorin bzw. Biglycan bei STZ-Mäusen mit der Erwartung, dass Decorin und Biglycan neben einer Reduktion der TGF-b-Aktivität zusätzliche antiinflammatorische und antifibrotische Wirkungen entfalten.