Modulation der chronischen Allograft-Dysfunktion durch endogene Proteoglycan-Liganden der Toll-like Rezeptoren-2 und -4

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Die Inzidenz der chronischen Allograft-Dysfunktion, die histomorphologisch durch Transplantglomerulopathie, Tubulusatrophie, Makrophagen-Infiltration und Fibrose gekennzeichnet ist, ist trotz effektiver Immunsuppression hoch (bis zu 90% nach 10 Jahren) und ist bei über 30% der Betroffenen für das Versagen des Transplantats verantwortlich. Neuere Befunde belegen, dass den Toll-like Rezeptoren (TLRs) bei zahlreichen Nierenerkrankungen eine große Bedeutung zukommt. In diesem Zusammenhang postulieren wir, dass bei allogener Nierentransplantation TLRs durch endogene Liganden aktiviert werden und zur akuten und chronischen Rejektion beitragen. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, die Bedeutung von Biglycan, einem hochaffinen endogenen Proteoglycan-Liganden von TLR2 und -4, und seinem „Gegenspieler“ Decorin als Signalmoleküle und Modulatoren der Transplantatabstoßung zu analysieren. Die Untersuchungen werden sowohl in vitro an Makrophagen und tubulären Epithelzellen als auch in vivo an Biglycan- und Decorin-defizienten bzw. -transgenen Mäusen in Modellen des akuten Ischämie/Reperfusionsschadens der Niere und der akuten und chronischen Rejektion durchgeführt. Das Projekt wird es ermöglichen, neue pathophysiologische Konzepte und Therapieansätze der chronischen Allograft-Dysfunktion experimentell zu belegen.