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Identification of multiple functions of semaphorin-signals

信号蛋白信号多种功能的识别

基本信息

批准号：
20390142
负责人：
KUMANOGOH Atsushi
金额：
$ 12.15万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20390142/
关键词：
セマフォリン EARP2 破骨細胞 FARP2 免疫増強シグナル伝達シグナル MICAL

项目摘要

Podosomes are recently rediscovered highly dynamic actin-rich structural and functional modules that form close contact with the surrounding substrate. They play a role in the control of migration, tissue invasion, and matrix remodeling of highly motile cells, including lymphocytes, macrophages, dendritic cells, and osteoclasts. In osteoclasts, the compaction of podosomes induces the formation of a tight adhesive contact, the sealing zone, which defines a subosteoclastic environment specialized for bone resorption. Integrins and the Rho family small GTPases are key regulators of podosome rearrangements. However, it remains to be determined how the activation of integrins and Rho family GTPases is regulated during osteoclast podosome rearrangements. Here, we demonstrate a crucial role for the FERM domain-containing guanine nucleotide exchange factor (GEF), FARP2, in osteoclast podosome rearrangements and resorbing activity. We determine by live cell imaging and biochemical assays that FARP2 is required for localized activation of GTP-bound Rac1 into podosome-ring like structures. In addition, FARP2 is relevant to integrin β3 activity during osteoclastogenesis. Furthermore, FARP2 deficiency results in reduced formation of multinucleated osteoclasts and resorption pits compared to wild-type osteoclasts (controls). Collectively, our findings reveal an integral role of FARP2 for regulation of Racl and integrin β3 throughout podosome rearrangement in osteoclastogenesis.

足体是最近重新发现的高度动态的富含肌动蛋白的结构和功能模块，与周围的基质形成紧密接触。它们在控制高活性细胞（包括淋巴细胞、巨噬细胞、树突细胞和破骨细胞）的迁移、组织侵袭和基质重塑中发挥作用。在破骨细胞中，足小体的压实导致形成紧密的粘合接触，即密封区，它定义了专门用于骨吸收的破骨下环境。整合素和 Rho 家族小 GTP 酶是足体重排的关键调节因子。然而，在破骨细胞足体重排过程中，整合素和 Rho 家族 GTPases 的激活如何受到调节仍有待确定。在这里，我们证明了包含 FERM 结构域的鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) FARP2 在破骨细胞足体重排和吸收活性中的关键作用。通过活细胞成像和生化测定，我们确定 FARP2 是 GTP 结合的 Rac1 局部激活成足小体环样结构所必需的。此外，FARP2 与破骨细胞生成过程中的整合素 β3 活性相关。此外，与野生型破骨细胞（对照）相比，FARP2 缺陷导致多核破骨细胞和吸收坑的形成减少。总的来说，我们的研究结果揭示了 FARP2 在破骨细胞生成过程中足体重排过程中调节 Racl 和整合素 β3 的不可或缺的作用。