Development of the inhibitor for tangle formation of tau protein : Basic research for prevention of Altzheimer disease

tau蛋白缠结形成抑制剂的开发：预防阿尔茨海默病的基础研究

• 批准号: 20590111
• 负责人: ISHIDA Toshimasa
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20590111/
• 关键词: 医薬分子設計; タウ蛋白質; 微小管結合ドメイン; 重合抑制; 阻害剤; 抗体; 抑制機構; 構造解析; C-H…Π結合; 食品

(1) The microtubule-binding domain (MBD) of tau protein is the region responsible for the PHF formation. We succeed in the preparation of an antibody Tau2r3, which selectively recognizes the MBD. The X-ray crystal structure analysis of the complex crystal of its variable region, Fab2r3, with the VQIINK fragment peptide of MBD clarified the overall complex structure. Now, we are investigating the recognition mode of MBD by the antibody at the atomic level. (2) The MBD interaction of a series of inhibitors we discovered so far were investigated by 1H-NMR and other physicochemical methods, and clarified the structural elements necessary for exhibiting the inhibitory activity, i. e., inhibitor has a planar aromatic ring including the polar atom (O or N) or polar group (NH or OH) on the ring. On the other hand, the PHF formation experiment of a series of tau mutants clarified the important of CH…π interaction between Ile308 and Tyr310 residues in the third repeat of MBD.

(1)tau蛋白的微管结合域(MBD)是负责PHF形成的区域。我们成功制备了选择性识别MBD的抗体Tau2r3。其可变区Fab2r3与MBD的VQIINK片段肽的复合物晶体的X射线晶体结构分析阐明了整体复合物结构。现在，我们正在原子水平上研究该抗体对MBD的识别模式。 (2)通过1H-NMR等物理化学方法研究了我们目前发现的一系列抑制剂的MBD相互作用，并阐明了表现出抑制活性所必需的结构元件，即：即，抑制剂具有平面芳环，环上包括极性原子(O或N)或极性基团(NH或OH)。另一方面，一系列tau突变体的PHF形成实验阐明了MBD第三次重复中Ile308和Tyr310残基之间CH…π相互作用的重要性。

项目成果

Cyanidine(Cy)とMethylene Blue(MB)におけるTauタンパク質微小管結合部位のフィラメント形成抑制作用の差異

花青素（Cy）和亚甲基蓝（MB）对Tau蛋白微管结合位点丝形成抑制作用的差异

• 发表时间: 2008
• 作者: 杉野恵津子;服部正幹;箕浦克彦;尹康子;友尾幸司;石田寿昌
• 通讯作者: 石田寿昌

Tau蛋白質の自己凝集抑制能を有する特異的認識抗体の作成とその構造解析

抑制Tau蛋白自聚集的特异性识别抗体的构建及其结构分析

• 发表时间: 2009
• 作者: 木挽友博;土屋孝弘;箕浦克彦;尹康子;友尾幸司;辻坊裕;石田寿昌
• 通讯作者: 石田寿昌

Tauタンパク質微小管結合ドメイン(MBD)の自己重合におけるTyrosine残基の重要性について

酪氨酸残基在 Tau 蛋白微管结合域 (MBD) 自聚合中的重要性

• 发表时间: 2008
• 作者: 西浦千里;竹内健悟;箕浦克彦;友尾幸司;石田寿昌
• 通讯作者: 石田寿昌

Three-/four-repeat-dependent aggregation profile of tau microtubule-binding domain clarified by dynamic light scattering analysis.

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2009.05.047
• 发表时间: 2009-07
• 期刊: Biochemical and biophysical research communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Etsuko Sugino;Chisato Nishiura;K. Minoura;Y. In;M. Sumida;T. Taniguchi;K. Tomoo;T. Ishida

Tauタンパク質微小管結合ドメインに存在するTyrosineの構造学的役割

酪氨酸在 Tau 蛋白微管结合域中的结构作用

• 发表时间: 2009
• 作者: 西浦千里;竹内健悟;鳴戸佳子;箕浦克彦;友尾幸司;石田寿昌
• 通讯作者: 石田寿昌