Synthesis of new analogues based on fat-soluble vitamins and biological evaluation as therapeutic agents for degenerative disease of the brain

基于脂溶性维生素的新类似物的合成以及作为脑退行性疾病治疗剂的生物学评价

• 批准号: 20590113
• 负责人: SUHARA Yoshitomo
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Kobe Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2010
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20590113/
• 关键词: 脂溶性ビタミン; 再生医療; 脳神経変性疾患; 治療薬; 脂溶性リガンド; ゲノム創薬; 有機合成化学; コンビナトリアルケミストリー; ビタミンK; 分化誘導作用; 脳神経変性疾患治療; 合成化学; コンビナトリアル合成; イソプレノイド

We focused on vitamin K analogues among fat-soluble vitamins to explore therapeutic agents for degenerative disease of brain. It has been clarified that menaquinone-4 (MK-4), one of the vitamin K homologues, is biosynthesized in a living body and accumulated to the various tissues. MK-4 also protected oligodendrocyte precursors and immature fetal cortical neurons from oxidative injury, independent of the vitamin K-dependent γ-carboxylative reaction. Therefore, MK-4 should play an important role for a living body, especially in brain. On the basis of these findings, we evaluated the biological action of vitamin K homologues with chemical techniques using fluorescent labeled and deuterated labeled analogues. Furthermore, we also synthesized new vitamin K analogues and evaluated biological activities such as their differentiation-inducing activity from stem cells to neuron and gene transcription through the steroid and xenobiotic receptor (SXR).

本论文以脂溶性维生素中的维生素K类似物为研究对象，探索脑退行性疾病的治疗药物。已经阐明，维生素K同系物之一甲基萘醌-4（MK-4）在活体中生物合成并积累到各种组织中。MK-4还保护少突胶质细胞前体和未成熟的胎儿皮质神经元免受氧化损伤，独立于维生素K依赖性γ-羧化反应。因此，MK-4在生物体尤其是大脑中发挥着重要作用。在此基础上，我们利用荧光标记和氘代标记的类似物评价了维生素K同系物的生物学作用。此外，我们还合成了新的维生素K类似物，并评估了其生物活性，如从干细胞到神经元的分化诱导活性和通过类固醇和异生素受体（SXR）的基因转录。

项目成果

Synthesis of 2α-Propoxy-1α, 25- dihydroxyvitamin D_3 and Comparison of Its Metabolism by Human CYP24A1 and Rat CYP24A1

2α-丙氧基-1α,25-二羟基维生素D_3的合成及其在人CYP24A1和大鼠CYP24A1中的代谢比较

• 发表时间: 2009
• 期刊: Bioorganic & Medicinal Chemistry 17
• 作者: SAITO;N.; SUHARA;Y.; ABE;D.; KUSUDO;T.; OHTA;M.; SAKAKI;T.; HONZAWA;S.; FUJISHIMA;T.; KITTAKA;A.
• 通讯作者: A.

骨芽細胞におけるMenaquinone-4(MK-4)の生合成に対するBisphosphonateおよびStatinの相互作用の解析

双膦酸盐和他汀类药物对成骨细胞中 Menaquinone-4 (MK-4) 生物合成的相互作用分析

• 发表时间: 2010
• 作者: 中川公恵;奥田直子;須原義智;岡野登志夫
• 通讯作者: 岡野登志夫

化学的アプローチによるビタミンKの生理作用の解析と生理活性物質への応用

化学方法分析维生素K的生理作用及其在生理活性物质中的应用

• 发表时间: 2011
• 期刊: ビタミン
• 作者: 片山和浩;野口耕司;杉本芳一;須原義智;和田昭盛;中川公恵;鎌尾まや;津川尚子;岡野登志夫
• 通讯作者: 須原義智;和田昭盛;中川公恵;鎌尾まや;津川尚子;岡野登志夫

化学的アプローチによるビタミンKの生理的役割の解明

使用化学方法阐明维生素 K 的生理作用

• 发表时间: 2010
• 作者: 中西涼子;埴岡伸光;齋藤啓太;片岡洋行;成松鎭雄;須原義智
• 通讯作者: 須原義智

ヒト骨芽細胞におけるメナキノン-4生合成に対するメバロン酸代謝経路阻害剤の影響

甲羟戊酸代谢途径抑制剂对人成骨细胞menaquinone-4生物合成的影响

• 发表时间: 2009
• 作者: 奥田直子;中川公恵;須原義智;岡野登志夫
• 通讯作者: 岡野登志夫