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遺伝子改変マウスを用いたペルフルオロオクタン酸(PFOA)による肝障害メカニズム

全氟辛酸（PFOA）引起转基因小鼠肝损伤的机制

基本信息

批准号：
20590600
负责人：
皆田睦子
金额：
$ 2.16万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-20590600/
关键词：
PFOA PPARa 肝障害

项目摘要

<対象>8〜10週齢のマウス129sv Wild type(WT)19匹とPPARa null type(KO)19匹<方法>PFOA12.5、25、50mmol/kgをgavageで4週間投与し、体重、肝臓重量、生化学、肝臓の光顕・電顕像、肝臓中の8-OHdG値、胆汁中のBile acid/Phospholipid(BA/PL)比、肝のTNFa mRNAと胆汁排泄に関わるトランスポーターを調べた。<結果>光顕では胆管障障害が特にKOの高濃度投与群で強く認められ,電顕ではWTはペロキシゾームの増加が、KOではミトコンドリアの増加・腫大が認められた。KOの投与群では濃度依存的な肝臓中の8-OHdG値の上昇と、TNFa mRNAの上昇を認めた。BA/PL比は、WTでは濃度依存的な漸減傾向を有意に認めたが、KOでは逆に増加の傾向を認めた。トランスポーターの検討では、Mdr2mRNAの発現がWTでは12.5mmol/kgから速やかに上昇に対し、KOでは25mmol/kgから漸増傾向を認めた。またWestern blotによるBsepとMrp2の発現検討では、BsepはWTでは有意な漸減を認めたが、KOでは低濃度で増加し高濃度で漸減傾向を認めた。Mrp2はWTでは緩やかな漸減を認めたが、KOでは25mmol/kgから急峻な低下を認めた。<考察と結論>PFOAにより肝細胞のみならず胆管細胞障害も惹起する事に加え、PFOAによる肝細胞・胆管障害には、PPARaが保護的な働きをする可能性が示唆された。その機序は明らかではないが、1)KOにはWTに認められない脂質代謝障害やTNFa mRNAの発現上昇、DNAの強い損傷が認められ、高度のミトコンドリアの障害による炎症の増加と、酸化ストレス増加が生じている、2)KOではBA/PL比の上昇が、胆管障害を高める一つのリスクであると考えられ、胆汁排泄に関わるトランスポーターとPPARaの関連性、などが関与する可能性が考えられた。

<target>8 ~ 10 weeks after administration, PFOA 12.5, 25, 50mmol/kg/gavage, weight, liver weight, biochemistry, liver fluorescence, liver 8-OHdG value, bile Bile acid/Phospholipid(BA/PL) ratio, liver TNFa mRNA and bile excretion were regulated. <Results> Light and dark were the main causes of bile duct damage. High concentration of KO was strongly recognized. Light and dark were the main causes of bile duct damage. High concentration of KO was strongly recognized. Light and dark were the main causes of bile duct damage. The increase of 8-OHdG value and TNFa mRNA in liver tissue were identified as concentration-dependent factors. BA/PL ratio decreases and WT decreases with increasing concentration. The expression of Mdr2 mRNA increased gradually from 12.5 mmol/kg to 25mmol/kg in WT. Western blot analysis of Bsep and Mrp2 shows that Bsep and Mrp2 have a tendency to decrease intentionally and increase at low concentrations. Mrp2 WT KO <Conclusions>PFOA may increase the risk of injury to liver cells and bile ducts, and PPARa may protect liver cells from injury. The mechanisms include: 1)KO: WT: lipid metabolism impairment, increased TNFa mRNA expression, DNA damage, increased inflammation, increased acidification; 2)KO: BA/PL ratio: increased bile duct impairment; 3) Bile excretion: correlation between TNFa mRNA expression and PPARa; The possibility of a relationship is examined.