遺伝子改変マウスを用いたペルフルオロオクタン酸(PFOA)による肝障害メカニズム

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<対象>8〜10週齢のマウス129sv Wild type(WT)19匹とPPARa null type(KO)19匹<方法>PFOA12.5、25、50mmol/kgをgavageで4週間投与し、体重、肝臓重量、生化学、肝臓の光顕・電顕像、肝臓中の8-OHdG値、胆汁中のBile acid/Phospholipid(BA/PL)比、肝のTNFa mRNAと胆汁排泄に関わるトランスポーターを調べた。<結果>光顕では胆管障障害が特にKOの高濃度投与群で強く認められ,電顕ではWTはペロキシゾームの増加が、KOではミトコンドリアの増加・腫大が認められた。KOの投与群では濃度依存的な肝臓中の8-OHdG値の上昇と、TNFa mRNAの上昇を認めた。BA/PL比は、WTでは濃度依存的な漸減傾向を有意に認めたが、KOでは逆に増加の傾向を認めた。トランスポーターの検討では、Mdr2mRNAの発現がWTでは12.5mmol/kgから速やかに上昇に対し、KOでは25mmol/kgから漸増傾向を認めた。またWestern blotによるBsepとMrp2の発現検討では、BsepはWTでは有意な漸減を認めたが、KOでは低濃度で増加し高濃度で漸減傾向を認めた。Mrp2はWTでは緩やかな漸減を認めたが、KOでは25mmol/kgから急峻な低下を認めた。<考察と結論>PFOAにより肝細胞のみならず胆管細胞障害も惹起する事に加え、PFOAによる肝細胞・胆管障害には、PPARaが保護的な働きをする可能性が示唆された。その機序は明らかではないが、1)KOにはWTに認められない脂質代謝障害やTNFa mRNAの発現上昇、DNAの強い損傷が認められ、高度のミトコンドリアの障害による炎症の増加と、酸化ストレス増加が生じている、2)KOではBA/PL比の上昇が、胆管障害を高める一つのリスクであると考えられ、胆汁排泄に関わるトランスポーターとPPARaの関連性、などが関与する可能性が考えられた。